レム睡眠ノンレム睡眠

安眠のための科学って、実はそれほど進んでいるわけではありません。
人がなぜ眠るのか?
なぜ夢を見るのか?
なぜいびきをかくのか?
等は実はまだすべてわかったわけではないのです。それだけに情報はばらばらだし、いびきを止めるようなサプリやツールもたくさんあります。
医者でさえ、治せるわけでもないと断りながら、手術や対処療法を進めます。
その中でも論文として発表されるものは、少なくとも何人かの被検者を科学的に調査し、仮説を立て検証するという手順を踏んでいるだけ、調査結果データについては信ぴょう性が高いとみてよいと思っています。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構のレム睡眠ノンレム睡眠のプレスリリース論文をご紹介します。
レム睡眠の役割は、ノンレム睡眠の徐波の発生に寄与している。ノンレム睡眠の徐波とは、記憶の定着やシナプスの結合を強める効果があることが分かっているので、レム睡眠が阻害されると、記憶力が弱くなったりするのかもしれません。

「レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンの同定により明らかにされたレム睡眠の役割」(1筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構,2理化学研究所脳科学総合研究センター 行動遺伝学技術開発チーム)

レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンの同定により明らかにされたレム睡眠の役割

目 次
要 約
はじめに
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
おわりに
文 献
生命科学の教科書における関連するセクションへのリンク
著者プロフィール

要 約
哺乳類の睡眠はレム睡眠とノンレム睡眠という2つの独立したステージからなる.レム睡眠において夢をみることがよく知られているが,その役割は脳科学における最大の謎のひとつであった.また,レム睡眠とノンレム睡眠はそれぞれ特徴的な脳の活動をともなうが,そのあいだをすばやく切り替える機構についてもよくわかっていなかった.今回,筆者らは,マウスの胎生期において特定の細胞系譜を遺伝学的に標識し,生後にその神経活動を化学遺伝学的に操作するという新規のアプローチにより,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンを同定した.さらに,同じ細胞系譜から生じ隣接する位置へと移動するニューロンが睡眠から覚醒への切り替えを担うことも明らかにされた.そして,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの下流においてはたらく抑制性のニューロンも同定された.これらの発見を生かし,従来とはまったく異なる,外部からの刺激によらないレム睡眠の操作法を確立したことにより,レム睡眠には記憶の形成や脳の機能の回復において重要な神経活動とされる除波をノンレム睡眠において誘発する役割のあることが明らかにされた.この作用を介し,レム睡眠が脳の発達や学習に貢献している可能性が示唆された。

はじめに
レム睡眠およびノンレム睡眠がみられるのは鳥類や哺乳類など発達した大脳をもつ脊椎動物のみである.したがって,レム睡眠およびノンレム睡眠は脳の高等な機能にかかわると考えられてきた.レム睡眠は新生児期1) や学習の直後に多い2) ことが知られていたが,レム睡眠を強制的な覚醒により阻害する実験では刺激そのものによるストレスが生じてしまうなど,レム睡眠を有効に阻害する方法がなかったため,その具体的な役割はわかっていなかった.
また,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えの機構を解き明かそうと数多くの研究がなされてきた.これまでに,脳幹の橋被蓋野とよばれる領域がノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに重要であることが示唆されていたが3-5),その反対の,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの機構についてはよくわかっていなかった.おもに用いられてきた薬理学的な実験では細胞種や厳密な領域に対する特異性を欠くこともあり,複数の研究グループにより,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えに関する異なるモデルが提唱されてきたが,いずれも決定的な証拠はなかった.
脳幹は明確な神経核の構造を欠き複雑なうえ,機能的にも多様なニューロンのあつまりである.これまでの技術では,特定の機能をもつニューロンのみを解析することは困難であった.今回,筆者らは,ニューロンの機能はその発生学的な起源とリンクするという仮説にたち,発生学的な手法と化学遺伝学的な手法とを組み合わせ,特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識して操作し睡眠の制御への関与について検討した.その結果,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定に成功した.また,これらの新たに同定したニューロンの操作により,刺激に依存しない新規なレム睡眠の阻害法を確立し,レム睡眠の機能についても解析した.
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
脳幹はヘテロな性質および機能をもつニューロンのあつまりであり,正確な機能の解析や評価は困難であった.そこで,発生学的な手法により特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識し操作することにより,特定の機能をもつニューロンを抽出することを試みた.ここで注目した小脳菱脳唇は胎生期に一過的に現われる神経上皮で,小脳の顆粒細胞の発生学的な起源としてよく知られている.一方,近年,小脳菱脳唇の一部の細胞が大きく移動して脳幹の橋のグルタミン酸作動性ニューロンへと分化することが報告された6,7).そこで,これらの小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンが睡眠の覚醒に関与しているかどうか検討した.
これらのニューロンを特異的に操作するため,胎生期において小脳菱脳唇の神経前駆細胞を遺伝学的に標識し,出生ののち,その標識に依存してニューロンの活動の人為的な操作を可能にするような遺伝子を発現させた.具体的には,小脳菱脳唇のマーカー遺伝子であるAtoh1遺伝子のプロモーターの制御のもとでタモキシフェンに依存的なCreを発現するマウスを作製した.このマウスを,Creに依存して転写因子tTAを発現するマウスと交配し,小脳菱脳唇から脳幹の細胞が生じる胎生期10.5日目にタモキシフェンを投与した.これにより,小脳菱脳唇の神経前駆細胞およびその子孫の細胞はtTAを発現するようになる.そして,成体になったのち,人工的にデザインされたGタンパク質共役受容体DREADD-hM3DqをtTAに依存して発現するアデノ随伴ウイルスベクターを局所に注入し,これらのニューロンのみを操作することを可能にした.このDREADD-hM3DqはリガンドであるCNOを腹腔内投与することにより一過的に神経興奮をひき起こす8).
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンは,その分布からおおまかに2つ,正中線の近くに位置するものと遠くに位置するものとに分けられた(図1).正中線に近いニューロンは外背側被蓋核から内側傍小脳脚核にかけて分布していた.一方,正中線から遠いニューロンは外側傍小脳脚核を中心に分布していた.
figure1
図1 共通の発生学的な起源に由来するニューロンによる睡眠と覚醒およびレム睡眠とノンレム睡眠の制御
胎生期に小脳菱脳唇において生じた神経前駆細胞のうち,脳幹橋の正中線の近くに移動したニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを,正中線から遠くに移動したニューロンは睡眠から覚醒への切り替えを制御する.
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正中線の近くに位置するニューロンにDREADD-hM3Dqを発現させ,CNOの投与により活性化させたのち,睡眠と覚醒のサイクルを観察した.その結果,レム睡眠が強く抑制され,代わりに,ノンレム睡眠が増加した.一方,覚醒の量に影響はみられなかった.したがって,正中線の近くに位置するニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うことが判明した.
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンのうち,正中線から遠くに位置するニューロンを活性化させたところ,さきの結果とは対照的に,睡眠そのものの量が大幅に減少し覚醒が強く誘導された.ほかの研究グループから,この近辺のグルタミン酸作動性ニューロンが覚醒を促進することが報告されていたが9),同定された正中線から遠いニューロンと同一のニューロンである可能性が高いと考えられた.以上のことから,小脳菱脳唇は,レム睡眠とノンレム睡眠,覚醒と睡眠など,さまざまな脳の状態の切り替えを担うニューロンの共通の発生学的な起源であることが判明した.
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
正中線の近くに位置するニューロンがどのような機構によりレム睡眠を制御しているのか調べるため,その投射先を調べたところ,軸索を吻側へと伸ばし中脳深部核の背側の領域へと投射していた.この領域には古典的な薬理学的な実験からレム睡眠を抑制するニューロンの存在が示唆されていたが,どのような細胞種がかかわるかについては不明であった4,10).この領域の抑制性のGABA作動性ニューロンに注目し,DREADD-hM3Dqを発現させて神経活動を誘導したところ,正中線に近いニューロンを活性化したときと同様に,ノンレム睡眠が増加しレム睡眠が抑制された.反対に,神経活動を抑制するDREADD-hM4Diを発現させて神経活動を抑制したところ,レム睡眠が誘導された.これらの結果から,正中線の近くに位置するニューロンは,中脳深部核の背側部のGABA作動性ニューロンをつうじてレム睡眠を制御していることが強く示唆された.
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
レム睡眠の役割はほとんど不明である.これまでのレム睡眠の機能に関する研究においては,対象がレム睡眠に入るとただちに外部から刺激をくわえ,覚醒させることによりレム睡眠を強制的に終了させる方法が広く用いられてきた.しかしながら,この方法では,レム睡眠だけでなくノンレム睡眠の量も大幅に減少させてしまう点や,対象に大きなストレスがかかる点などから,その結果は解釈がむずかしく,純粋にレム睡眠が減少したためとはいえないという問題があった.一方,レム睡眠を制御する中枢に対する化学遺伝学的な操作によりレム睡眠を阻害することが可能になったことから,この新規に確立されたレム睡眠の阻害法を用いてレム睡眠の機能について検討した.
レム睡眠を阻害されたマウスにはいっけん影響はないようにみえたが,時間がたつにつれ,睡眠そのものの質に影響が現われた.具体的には,ノンレム睡眠において生じる徐波とよばれる脳の活動がしだいに低下した.徐波とは周波数4 Hz以下のゆっくりとした脳波であり,大脳皮質のニューロンの膜電位が同調してゆっくり振動することにより生じる.深いノンレム睡眠の際に生じやすく,神経の可塑性に貢献することが知られている11,12).今回のレム睡眠の阻害実験では,この徐波はしだいに減弱したが,レム睡眠の操作の効果がきれてふたたび正常なレム睡眠に入ると,その直後に,ノンレム睡眠における徐波の成分ももとのレベルに回復した.反対に,レム睡眠を人為的に増加させるとノンレム睡眠における徐波は強まった.また,レム睡眠を操作していない自然な睡眠においても,レム睡眠の長さとそれにつづくノンレム睡眠における徐波の成分とのあいだには正の相関関係があった.これらの結果をあわせて,レム睡眠がノンレム睡眠における徐波の発生に寄与していることが明らかにされた.マウスでは睡眠のあいだ頻繁に短い覚醒がみられるが,これらの覚醒については,レム睡眠のような徐波を促進する効果は確認されなかった.したがって,レム睡眠と覚醒は大脳の活動が活発となるという点においては共通するが,徐波の誘導に関しては効果が異なると考えられた.
おわりに
今回,筆者らは,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの起こる機構,および,レム睡眠が徐波の発生に関与するというその生理的な意義の一端について明らかにした.レム睡眠が誘導する徐波には,記憶の定着を促進する効果11) やシナプスの結合を強める効果12) のあることが知られている.今回の結果をふまえると,レム睡眠が徐波の発生をつうじて記憶の定着に関与している可能性が示唆される.今後,レム睡眠の操作の可能なマウスにおいて学習能力や記憶力を検証することにより,レム睡眠が記憶や学習にどのように寄与するのかについてさらなる解明が期待される.
なお,今回の筆者らの報告とほぼ同じ時期に,米国の研究グループにより,延髄に存在するGABA作動性ニューロンが,筆者らにより同定された中脳深部核のGABA作動性ニューロンと同一と考えられるニューロンに投射し,レム睡眠を制御しているという報告が発表された13).筆者らの結果とあわせると,中脳深部核のGABA作動性ニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えにおいて中枢的な役割を担うことが推察される.
一方,ノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに関しては,どのような細胞種が重要なのか詳細は不明なままである.ネコの橋被蓋野の青斑下核という領域にアセチルコリン受容体の作動薬を注入するとレム睡眠が強く誘導されることが知られている3).このレム睡眠の誘導にかかわる青斑下核のニューロンのアイデンティティの解明は今後の重要な課題のひとつである.
また,今回の研究においては,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンがどの神経前駆細胞に由来するのかを調べることにより,その発生学的な起源として小脳菱脳唇が同定された.興味深いことに,この小脳菱脳唇の神経前駆細胞からは,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンだけでなく,睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも生じることが判明した.この研究から,小脳菱脳唇から脳の状態の切り替えを担うスイッチとなる多様なニューロンを生じることがはじめて明らかにされた.小脳菱脳唇はレム睡眠およびノンレム睡眠のみられない硬骨魚類においても保存されており,今回の発見は,睡眠と覚醒だけの単純な脳の状態しかもたない生物から,レム睡眠やノンレム睡眠といったより複雑な脳の状態をもつ生物が進化した歴史の理解にもつながると期待される.
文 献
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Smith, C. & Rose, G. M.: Posttraining paradoxical sleep in rats is increased after spatial learning in the Morris water maze. Behav. Neurosci., 111, 1197-1204 (1997)[PubMed]
Vanni-Mercier, G., Sakai, K., Lin, J. S. et al.: Mapping of cholinoceptive brainstem structures responsible for the generation of paradoxical sleep in the cat. Arch. Ital. Biol., 127, 133-164 (1989)[PubMed]
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Boissard, R., Gervasoni, D., Schmidt, M. H. et al.: The rat ponto-medullary network responsible for paradoxical sleep onset and maintenance: a combined microinjection and functional neuroanatomical study. Eur. J. Neurosci., 16, 1959-1973 (2002)[PubMed]
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Armbruster, B. N., Li, X., Pausch, M. H. et al.: Evolving the lock to fit the key to create a family of G protein-coupled receptors potently activated by an inert ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 5163-5168 (2007)[PubMed]
Kaur, S., Pedersen, N. P., Yokota, S. et al.: Glutamatergic signaling from the parabrachial nucleus plays a critical role in hypercapnic arousal. J. Neurosci., 33, 7627-7640 (2013)[PubMed]
Crochet, S., Onoe, H. & Sakai, K.: A potent non-monoaminergic paradoxical sleep inhibitory system: a reverse microdialysis and single-unit recording study. Eur. J. Neurosci., 24, 1404-1412 (2006)[PubMed]
Marshall, L., Helgadottir, H., Molle, M. et al.: Boosting slow oscillations during sleep potentiates memory. Nature, 444, 610-613 (2006)[PubMed]
Chauvette, S., Seigneur, J. & Timofeev, I.: Sleep oscillations in the thalamocortical system induce long-term neuronal plasticity. Neuron, 75, 1105-1113 (2012)[PubMed]
Weber, F., Chung, S., Beier, K. T. et al.: Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons. Nature, 526, 435-438 (2015)[PubMed]
著者プロフィール
林 悠(Yu Hayashi)
略歴:2008年 東京大学大学院理学系研究科博士課程 修了.同年 理化学研究所脳科学総合研究センター 基礎科学特別研究員を経て,2013年より筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教.
研究テーマ:睡眠の意義,機構,進化.
抱負:なぜ眠るのか,なぜ夢をみるのかについて明らかにしたい.
柏木 光昭(Mitsuaki Kashiwagi)
筑波大学大学院人間総合科学研究科修士課程 在学中.
糸原 重美(Shigeyoshi Itohara)
理化学研究所脳科学総合研究センター チームリーダー.

© 2015 林 悠・柏木光昭・糸原重美 Licensed under CC 表示 2.1 日本

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国産家具の安全安心

東京都の豊洲市場移転問題は、小池知事の「安全だが安心ではない」発言で、また結論の先延ばしになってしまったようですね。
「安全安心」という言葉は、安全と安心をセットで使われることで、特に食品などの安全性を説明するときに多く使われるようです。安全だが安心ではないというのは、科学的に安全が確認されているとは言うものの、“又”事故起こすのじゃないかと懸念されて稼働が許可されない原発みたいなことですかね。
安全は科学的な根拠で説明がつきますが、安心とは信頼関係の問題ですからね。

さて安眠家具SleepLaboは、福岡県大川市に本社がある日本の工場で製造しています。
医療施設向きの家具を多く取り扱っているメーカーです。
家具の中で長時間呼吸するわけですから、特に安全性に気を使わなければいけません。

住宅では法規制としてホルムアルデヒド対策がなされていますが、家具には適用されていません。
F★★★★という一番厳しい基準に合致した材料を使って、製造された家具です。

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一人でリラックス

最近はSNSで常にだれかとつながっている感覚が若い人には大切なようです。

「寝落ち」とかいう無料電話ツールやカケホーダイ等を使って、寝るまでとか寝た後まで繋がっていることも流行らしいですね。聞くと必ずしも恋人同士とかすごく親しい友人とかだけとは限らず、ちょっとした知り合い程度でも「寝落ち」をやると聞くと、おじさん世代には理解不能です。

つながっている安心も、繋がれない怖さを解消しているのかもしれません。しかし、常にだれかを意識していなければいけないこともストレスになりますね。

以前、室内擦りガラスドアのマーケティングの中で、室内で落ち着く状態を調べたところ、身近な人の気配を感じることができる一人の空間が一番落ち着くというのがありました。

全く一人は寂しいし、不安になるけれど、誰かとずっといるとそれはそれで気を使う必要がある。家族の気配は感じられる(隣の部屋とか、違う階にいるとか)一人で閉じた部屋の中にいるのが一番落ち着くのだそうです。

その会社では、熟年夫婦の寝室を擦りガラスで仕切る夫婦同室別空間を提案していました。

SleepLaboは、夫婦の寝室で、隣のベッドにはパートナーがいて、自分はパーソナルスペースを確保しているという安眠家具です。

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災害対策

東日本大震災から6年。
熊本地震や鳥取地震など被災規模の地震は、何度も来ています。南海トラフや東京直下地震等、大地震の恐怖を煽る情報は、何度も発信されていますが、実際に何の対策も取らない人が多いのが実情ですね。
防災用語で「正常化の偏見」といいます。目の前に実際の危機が来るまで危機を認めようとしない人間の心理傾向です。
それを克服するにはいくら脅しても実感がないのでしょう。教育により何度も必要性を説き、意識を変えていくしかないようです。

実際に私が自宅の家具を固定したのは、新潟地震で妻の実家が被災した時に、紐一本でも固定した家具が倒れなかったことを見たからです。
それまではやはりどういうやり方がいいのかが分かっていなかったので、見た目が悪くないようにとか、お金がかからないようにとか、いろいろなやらない理由を考えるだけで、実際の行動には移していませんでした。

まずは落下物から自分を守ることも安眠家具の特徴の一つです。簡単にできて普段の生活に役立つことから始めてみるのもいいと思います。

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寒くて眠れない

伝統的な日本家屋は、夏の暑さをしのぐことが第一でした。その分冬の寒さは、屋内でも息が白くなるくらい寒いことが多かったのです。ちょっと前までは寒い地域では冬場食べ物を凍らせないために冷蔵庫にしまうという時代もあったのです。
住宅の断熱性能が高くなったり、気密性が上がったのも、実はここ40年~50年のことです。今住んでいるマンションは暖かいけれど実家に帰ると寒いなんてことも多いかもしれません。
さて、そこまでじゃなくても、リビングに比べて寝室は寒いとか、寝る前には暖房は消してしまうので、顔は冷たいなどは今でもよく聞きます。

頭寒足熱とはいうものの、この言葉の意味としては、「のぼせは禁物」程度で、冷やせばいいというわけではないようです。反対に足も冷やさないほうが良い程度で、暑すぎるのはむしろ落ち着かないようです。
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うるさくて眠れない

Sleep Laboのお問い合わせで一番多いのが、「自分のいびきが原因でクレームを受けている。何とかしたい。」という内容です。
思いのほか、周囲の騒音がひどくて、眠れない。何とかしたいというお問い合わせは、少ないのです。
私自身が、昔住んでいたマンションの近くを高速道路が走っていて、エアコンを使うほど暑くはないが、窓を開けて風を入れたいときに、高速道路の音でイライラした経験があります。
後は隣の家の犬(秋田犬を3匹ほど飼っている家でした)が一晩中吠えていた時には、殺意が芽生えたほどでした。
当時Sleep Laboがあれば解決付いたかどうかはわかりませんが、多少は楽になったかもしれません。
睡眠を邪魔される辛さが分かれば、睡眠を邪魔していることで、相手からどう思われているかが分かる様な気もします。
いびきがうるさいと言われたときは、素直に対処する気持ちが必要ですね。

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日中と夜間の明かりに関する生理の研究

どうしても夜間の仕事で日中睡眠をとる必要がある方たちがいます。その方たちができるだけ健康な睡眠をとり、ストレスを軽減できるよう、Sleep Laboを使っていただきたいと思います。
火を使う前でも、月明かりの中では、かなりの活動ができていたのではないかと推測されますが、ほんのわずかな明かりに対しても、人の生理機能は大きな差異が出ているようです。
人口の明かりにより、人間の活動が昼夜を問わず可能となってからの人類の歴史は、それまで生物として生きてきた歴史に比べて短いということなのでしょうか。
奈良県立大学による光暴露の研究論文をご紹介します。
光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究
大林賢史
奈良県立医科大学医学部 地域健康医学講座
http://chronobiology.jp/journal/JSC2015-1-013.pdf

はじめに
私が生体リズムの研究を開始したのは2010年からで、生体リズム研究との関わりはたかだか4~5年だけであることをはじめに告白しなければなりません。それにも関わらず今回、日本時間生物学会学術奨励賞という栄誉ある賞をいただいたのは、同学会および選考委員の先生方の懐の深さによるものと、ここに記して深謝いたします。

“Heart”リズムから“Biological”リズムへ
私は大学卒業後、“Heart”リズムに興味をもち循環器内科医として臨床業務に従事してきました。
学生時代から医学と同じくらい興味を持っていた建築学を学びたいという気持ちが徐々に強くなってきたある日、秋葉原の書店で「住居医学」というタイトルの小さな本が目に止まりました[1]。その本を読み、どうやら自分は医学と建築学の間を埋めるような仕事をしたいのではないか、と思うようになりました。「住居医学」の編者であった筏義人(いかだよしと)先生に連絡をとり、とりあえず話を伺いに奈良県立医科大学まで行くことにしました。奈良は修学旅行以来であったように思いますが、どこか懐かしく、ゆっくりとした時間が流れていました。住居医学なるものを教えてもらえると思い込んでいた私は、「やりたいことがあれば自由にやりなさい」という筏先生の言葉に幾分戸惑いを覚えながら、京都駅で新幹線に乗り換え東京に帰ったことを覚えています。その後に分かったのですが、筏先生は“バイオマテリアルの父”と呼ばれるような再生医療工学の偉大な先生であったということで合点がいきました。とにもかくにも、自分がやりたいことが何となく見えてきていたので、奈良県立医科大学に行くことにしました。
奈良医大での研究生活は筏先生の言葉以上に「自由」でした。それまでにしっかりとした研究をしたことがなかった私は苦痛に感じることもありましたが、先行研究を調べていくと医学と建築学の間には、ネグレクトされ続けた広大なフロンティアが存在することが分かってきて、次第にのめり込んでいきました。「住環境」に注目した医学研究をすることを決めた頃、すでに温熱環境と血圧の研究を独自に立ち上げていた奈良医大の佐伯圭吾(さえきけいご)先生と出会いました。最も注目すべき住環境因子は「光」と「温度」であると考えていたので、私が「光」を担当することとして、「温度」の佐伯先生と2人で大規模疫学研究を立ち上げることになりました。その名も平城京スタディ(HousingEnvironments and Health Investigation amongJapanese Older People in Nara, Kansai Region: AProspective Community-Based Cohort Study)。ちょっとダサいなと思いながらも、他に良い名称も思いつかずに決定してしまいました。
現代人は日中に屋内で生活することが多いため日中光曝露量が少なく、夜間は人工照明を使うため夜間光曝露量が多い傾向があります(図1)[2]。


現代人のこのような光の浴び方が、生体リズムの変化やメラトニン分泌の減少を引き起こし、現代社会で増加している肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、不眠症、うつ病など多くの疾病の原因になっているのではないか?これが私どもの研究仮説です。
この仮説は、先行する動物実験や少人数のヒトを対象にした実験研究によりすでにその可能性が示唆されていました。例えば、三島先生らは睡眠障害のある高齢者(n=10)に日中2000luxの光照射を4時間行い、その後のメラトニン分泌量が増加し、睡眠障害が改善したことを報告しています[ 3]。
Riemersma-van der Lekらはグループケア施設に入所している高齢者(n=189)を日中の照度レベルが異なる2群(1000lux と300lux)に無作為に分け、3.5年後の認知機能とうつ症状を測定しました。結果では、1000lux群が300lux群に比較して有意に認知機能が保たれており、うつ症状も少なかったということを報告しています[4]。また、Fonkenらはラットを3つの異なる12時間ずつの明暗サイクル(①LD:150lux+0lux ②LL:150lux+150lux ③DM:150lux+5lux)で8週間飼育したときの体重変化を報告しています[5]。結果では、LD群に比べてLL群で有意に体重が増加し、興味深いことにDM群(暗期を5 luxにしただけ)でもLL群と同様に体重増加がみられ、耐糖能障害を発症していました。
このような先行研究から、光が生体リズムを介して疾病発症に関わっている可能性が十分に考えられましたが、日常生活で浴びる光が他の要因にかき消されないほどの影響力を持っているのでしょうか?
私どもは疫学的手法を用いて、そのことを明らかにしたいと考えています。こうして、私の興味は“Heart”リズムから“Biological”リズムに移っていきました。

データコレクション=4年+免停+廃車
疫学研究はどろ臭い。エレガントさは微塵もない。私がもつ疫学研究に対してのイメージです。私どもの研究は、自力で対象者を募集するところから始まりました。自治会や老人会の会長さんが集まる会合があると聞けば行って、研究への参加を呼びかけました。健康診断の会場に出向いて健康講座とわずかな謝礼で、また研究への参加を呼びかけました。そんな地道な努力をしながら、やっとの思いで1年分の対象者(n=250 ~ 350程度)の参加同意を得て、実際のデータコレクションに移ることができたわけです。
データコレクションは、対象者集め以上にどろ臭い作業でありました。平城京スタディは対象者宅を1件1件訪問する調査スタイルをとっています。住環境を測定するためには家の中におじゃまして、たくさんの照度センサーや温度センサーなどを設置しなければならないので、避けられない調査スタイルでした。訪問調査は自動車で奈良の狭い路地を通って行っていました。ナビゲーションシステムに対象者の住所を入力したはずなのに、古墳の中に案内されたりすることもしばしばありました。その日の機器設置などが終わると、2日後に機器を回収するために再訪問し、大学に戻ってデータをパソコンに落とす作業をしました。疲労のためか、大学へ戻る際の走行速度が無意識に上がってしまい、2人ともスピード違反で免許停止処分をくらいました。私は京都に住んでおり、奈良県曽爾村を調査中には往復200kmの移動をする必要があり、帰宅途中に事故で自動車が廃車になることもありました。このように、住環境調査のデータコレクションは過酷ゆえ、「医学と建築学の間のネグレクトされ続けた広大なフロンティア」の必然性に気づきました。こんなに大変な調査は誰もやらないでしょう。そういう意味では、私どもの後にも誰も続かない可能性があり、しっかりと結果を報告していかないといけない責務を負っているものと考えています。
徐々に調査・作業は効率化されてきましたが、昨年に1127人のベースライン調査(のべ3000回の訪問)が完了するまでの4年間はとても大変でした。
しかし、今後、ベースライン調査後の疾病発症などを追跡調査する上で、対象者とのface-to-faceのやり取りで得た信頼関係は何より大きな財産です。とはいえ、このスタイルの調査はもう二度としたくないと今は思っています。

光曝露量を実測した世界ではじめての大規模疫学研究
先に述べたように、光曝露情報を含めた住環境を実測して健康指標との関連を調査する大規模疫学研究はこれまでにありませんでした。私どもは対象者全員の日中(離床~入床)の光曝露量を腕時計型の照度ロガー(Actiwitch 2, Respironics Inc., USA,図2)を用いて、夜間(入床~離床)の光曝露量を寝室に設置した照度ロガー(LX-28SD, 佐藤商事, 日本, 図3)を用いて1分間隔で48時間測定しました。以下に横断解析の結果を示します。

表1に初期対象者192人の日中および夜間の光曝露量を示します。日中平均光曝露量は435.7lux(4分位範囲:253.1-808.5)、1000lux以上の光曝露時間は72.3分(37.1-123.8)で、夜間平均光曝露量は1.4 lux(4分位範囲:0.4-5.3)でした。また連続2日間の再現性は相関係数(rs)0.61-0.73でありました[6]。
夜間のメラトニン分泌量は夜間蓄尿により分泌総量を算出しました。メラトニン分泌量を従属変数とした単変量線形回帰分析において、メラトニン分泌量と関連を認めた因子は、年齢・喫煙状況・ベンゾジアゼピン内服・日長時間・身体活動量および日中光曝露量でした。夜間光曝露量はメラトニン分泌と関連を認めませんでした。これらの潜在的交絡因子を同時投入した多変量線形回帰分析モデルにおいて、日中光曝露量( 日中平均光曝露量および1000 lux以上の光曝露時間)はメラトニン分泌量と有意に関連していました(ともに回帰係数0.101, P<0.05)。それぞれの項目に平均値を代入した回帰式より、1000 lux以上の光曝露時間とメラトニン分泌の関連を図4に示します[6]。

528人を夜間平均光曝露量 = 3luxをカットオフ値として、夜間光曝露量が多い群(145人)と少ない群(383人)の2群に分け、年齢・性別・喫煙状況・飲酒習慣・世帯収入・教育年数を同時投入した多変量ロジスティック回帰分析モデルにおいて、夜間光曝露量が<3luxの群に比較して、≧3luxの群における肥満症および脂質異常症のオッズ比は、それぞれ1.89、1.72と有意に高いことが分かりました(ともにP<0.05, 図5)[7]。


これらの結果は、先に述べた三島先生やFonkenらの先行実験研究で示されていた日中・夜間光曝露による生体影響が日常生活でも同様で起こる可能性を一般高齢者集団で実証した点で重要なものであると思われます。さらに夜間の光曝露量はアクチグラフで測定した睡眠の質、質問票を用いて測定した睡眠の質やうつ症状、頚動脈超音波検査による動脈硬化指標などと関連することを報告しました[8-10]。また、メラトニン分泌量は血圧変動、夜間頻尿、白血球・血小板数、Cardio-ankle vascularindexによる動脈硬化指標などと関連することを報告しました[11-14]。

疫学研究の醍醐味
一般高齢者を対象に日常生活における光曝露やメラトニン分泌量が様々な健康指標と関連することを報告してきましたが、これらの多くは横断解析の結果であり因果について言及することはできません。今後、全対象者を毎年追跡調査し、ベースライン調査時の光曝露情報とその後の疾病発症や死亡などの関連を縦断的に解析することにより、よりエビデンスレベルの高い結果が得られると考えています。私どもの研究はまだまだ初期段階であり、これから疫学研究の醍醐味を味わいたいと思っています。
疫学研究でしか明らかにできないことも多くあります。そのひとつに光曝露の長期的影響があります。例えば、夜間の光曝露のような有害である可能性がある因子をヒトに実験研究で長期間曝露させ続けることは倫理的にできないということです。疫学研究の強みをしっかり生かして研究をしてきたいと思っています。

おわりに
本研究は多くの先生やスタッフのサポートを得て行うことができています。一緒に苦楽を共にした佐伯圭吾先生(奈良県立医科大学地域健康医学講座講師)、大いなる自由を与えてくれた筏義人先生(元 奈良県立医科大学住居医学講座 教授)、疫学の醍醐味をご指導いただいている車谷典男先生(奈良県立医科大学地域健康医学講座 教授)、いつも私どもを陰ながらサポートしてくれる岩本淳子先生(天理医療大学看護学科 教授)、興味深いデバイスを提供くれる刀根庸浩先生(奈良県立医科大学産学官連携推進センター 特任助手)、過酷な調査を一緒に実施してくれた調査スタッフの上村幸子さん、竹中直美さん、中島圭伊子さん、その他、多くの関係者の方々に深く感謝申し上げます。
最後に、本奨励賞受賞講演の際に座長を快く引き受けていただいた九州大学の樋口重和先生に「彗星のごとく現れた」という一節でご紹介いただき大変光栄に思っております。しかし同時に「彗星のごとく消えない」ようにしなければいけないとも思い、気持ちを引き締め息の長い研究をしようと心に強く誓いました。
参考文献
1) 筏義人 編. 住居医学( Ⅰ ). 産業図書.(2007)
2) 大林賢史、佐伯圭吾. メラトニンと高血圧、動脈硬化. アンチ・エイジング医学.10:692-696(2014)
3) Mishima K, Okawa M, Shimizu T, HishikawaY. Diminished melatonin secretion in theelderly caused by insufficient environmentalillumination. J Clin Endocrinol Metab.
86:129-34.(2001)
4) Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF,Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJ, VanSomeren EJ. Effect of bright light andmelatonin on cognitive and noncognitivefunction in elderly residents of group carefacilities: a randomized controlled trial. JAMA.
299:2642-55.(2008)
5) Fonken LK, Workman JL, Walton JC, WeilZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light atnight increases body mass by shifting thetime of food intake. Proc Natl Acad Sci USA.
107:18664-9.(2010)
6) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.Positive effect of daylight exposure onnocturnal urinary melatonin excretion in theelderly: a cross-sectional analysis of theHEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab.
97:4166-73.(2012)
7) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.Exposure to light at night, nocturnal urinarymelatonin excretion, and obesity/dyslipidemiain the elderly: a cross-sectional analysis of theHEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab.
98:337-44.(2013)
8) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N.Association between light exposure at nighta n d i n s o m n i a i n t h e g e n e r a l e l d e r l ypopulation: the HEIJO-KYO cohort. Chronobiol
Int. 31:976-82.(2014)
9) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Ikada Y,Kurumatani N. Exposure to light at night andrisk of depression in the elderly. J Affect
Disord. 151:331-6.(2013)
10) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Lightexposure at night is associated withsubclinical carotid atherosclerosis in thegeneral elderly population: The HEIJO-KYO
cohort. Chronobiol Int. 32:310-7.(2015)
11) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.Nocturnal urinary melatonin excretion isassociated with non-dipper pattern in elderlyhypertensives. Hypertens Res. 36:736-40.(2013)
12) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N.Association between melatonin secretion andnocturia in elderly individuals: a crosssectionalstudy of the HEIJO-KYO cohort. JUrol. 191:1816-21.(2014)
13) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Highermelatonin secretion is associated with lowerleukocyte and platelet counts in the generalelderly population: the HEIJO-KYO cohort. JPineal Res. 58:227-33.(2015)
14) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N.A s s o c i a t i o n b e t w e e n u r i n a r y6-sulfatoxymelatonin excretion and arterialstiff ness in the general elderly population: theHEIJO-KYO cohort. J Clin Endocrinol Metab.
99:3233-9.(2014)

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睡眠時無呼吸症候群

「春眠暁を覚えず」なんて言葉は、若い人は全く聞いたことがないかもしれません。「春に三日の晴れなし」というのはニュースの天気予報では、たまに言うかもしれませんね。
この時期は気温差が激しく、自律神経のバランスを崩しやすくなります。交感神経と副交感神経の入れ替わりがスムーズにいかず、夜の睡眠がきちんととれなかったりして、ふんわり温かい昼間に睡魔に襲われてしまうことがありがちなのですね。

睡眠時無呼吸症候群
睡眠時無呼吸症候群について、気道閉塞が起こるメカニズムと、閉塞したまま窒息死しないメカニズムの考察が
「赤星俊樹,赤柴恒人,植松昭仁,岡本直樹,権 寧博,細川芳文,内山 真,橋本 修
特集「睡眠障害をめぐって」睡眠呼吸障害:閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸症候群(OSAHS)における上気道閉塞発症のメカニズム
日大医学雑誌 2010; 69(1): 17-22.」https://www.jstage.jst.go.jp/article/numa/69/1/69_1_17/_pdf

学会発表2010年のⅣ. 総説,解説としてあったのを以前ご紹介しました。
https://rudder-coltd.jp/2016/12/24/osahs/

この論文では、閉塞は簡単に物理的に起こるが、拡張する筋力が様々な要因で発生するため、窒息死に至らないとしています。
実際に論文の中では、そのさまざまな要因による筋力の正体は不明のままでした。

私自身は、睡眠時無呼吸の原因が睡眠時の脱力による物理的な閉塞であれば、重症の無呼吸患者が気絶したら、そのまま窒息する事件が多発するだろうと思うので、基本的に単なる脱力による閉塞ではないと考えております。

この辺が解明されるのはまだかかりそうですが、生活習慣の改善により、胃食道逆流症が起こらない環境を作れば、睡眠時無呼吸症状が治まることも実験で分かっているのであるから、そこからのアプローチのほうがたぶん早く回答が出ると思います。

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胃食道逆流症(GERD)

いびきの原因を探るうちにたどり着いた答え。
寝ているうちに胃の中の物が逆流するのを防ぐために、食道や気道が狭まる。そのため呼吸するときに気道の周りの組織をふるわせるためにいびきとなってしまう。
この逆流現象を胃食道逆流症と言い、日本人であれば40%の人がかかっていると言われています。もう病気と呼んでいいのかと思われるレベルですよね。

よく言われるのは寝ると重みで舌の根元などが下がって気道が狭くなるというもの。睡眠時無呼吸症候群の原因もそうやって気道が狭くなるということです。しかし、それが本当の理由なら相撲取りや柔道の選手が、練習や試合で気を失うようなときに、窒息死事故が頻発します。実際には自発呼吸が普通にできています。

人間の体がいくら太ろうが、物理的な作用で息が止まってしまうような事態になるとは到底思えません。無呼吸になるには無呼吸になる体の作用があると思うのが普通だと思います。

しかも睡眠時無呼吸は、病気認定されるには1時間に20回程度以上息が止まる場合ですが、普通の人でも1時間に5回程度は息が止まっています。いびきをかかない人は音が静かなので息が止まっていることを観察されづらいだけです。
中枢型の無呼吸と言われる作用と、一般的な無呼吸が全く違う作用で起こっていると考えることに、違和感がないでしょうか。

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