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不眠とストレス

不眠症状とストレス



 

人の感情や行動を大きく左右する神経伝達物質に「ドーパミン」・「ノルアドレナリン」・「セロトニン」がありますが、

これらは「モノアミン神経伝達物質」と呼ばれており、自律神経に大きく影響を及ぼすものとして知られています。

ドーパミンは「快楽物質」

ドーパミンが分泌されると気分が高揚し幸福感が得られます。

しかしドーパミンは心身に活動を促す性質ですので、あまりに長期間分泌され続けると疲労し、身体のあちこちに不調が現れます。

ノルアドレナリンは「闘争と逃避」

ノルアドレナリンは人が危険や驚愕するような状況になった時に危険回避行動を速やかにとれるように分泌されます。このとき、交感神経を強く刺激します。

そしてドーパミンとノルアドレナリンは密接に干渉し合い、片方が刺激されるともう片方も活性化するという性質があります。

セロトニンは「抑制と調整」

上記2つの物質の働きを抑制してブレーキをかけるのがセロトニンの役割で、この2つ以外の神経伝達物質のコントロールもセロトニンが担っていると言われています。

神経伝達物質は体内で生成されますが、限りがあるものであり、放出を続けるといつかは枯渇してしまいます。

その証拠に、過去のトラウマによる緊張や不安、不安神経症、パニック障害などの症状がある人は交感神経が優位な状態が長期間続いていますが、これを抑えるために使われたセロトニンが大量に尿から検出されるようです。

セロトニンが不足すると、意欲の減退や無気力、また、強い抑うつ症状が現れるようになります。こうした症状はうつ病の症状として知られており、セロトニン不足とうつ病には強い関係があることが知られています。

また、セロトニンが不足したとき、セロトニンによって合成されているメラトニンも不足するため、メラトニンが本来発揮するべき催眠効果が十分に発揮されなくなり、多くの場合で不眠症状が現れます。

実際、うつ病を患っている患者さんのほとんどで不眠症を合併していることからも、セロトニンの不足から来るメラトニンの不足、また、それによって起こるうつ病と不眠症の関係が見て取れます。

本来、人間の健康に取って欠かせない物質であるメラトニンやセロトニンが不足するという事態は、普通に生活していれば起こりにくいはずですが、現代社会にはそれが起こりうる幾つかの原因が存在します。

ストレス
セロトニンが不足する原因として、現代社会で特に多いのがストレスによるセロトニンの不足です。ストレスは我々の生活のあらゆる場面に潜んでおり、慢性的なストレスは、セロトニン神経の働きを阻害して、長期的にはセロトニンの不足を招きます。

トリプトファン
もう一つ大きな原因として、セロトニンやメラトニンの大元の原料である、トリプトファンの不足もセロトニンやメラトニンが不足することが考えられます。トリプトファンが不足する原因は、ダイエットによる栄養バランスの偏り、好き嫌い、偏食など、食生活が大きく影響します。

腸内環境
また、現代人に増えているのが、腸内環境の悪化によって起こる、腸のトリプトファンの合成力の低下です。トリプトファンは人が直接作り出すことが出来ないアミノ酸で、胃や腸で消化したたんぱく質を、さらに腸内細菌の力を借りて合成されます。

腸内環境が悪化すると、腸内細菌の数が減ってしまうため、その分トリプトファンの合成力が低下してしまうのです。腸内環境の悪化は、戦後の『食生活の欧米化』の影響が大きいと言われています。

我々日本人の腸内環境が昔よりも悪化した結果、トリプトファンの合成力の低下だけでなく、大腸がんの発症数が増えたり、アトピーや花粉症などアレルギーを発症する人が増えるなど、様々な影響が生じていると言われています。

人間の三大欲求

人間の大欲求

鬱病も不眠症も、脳の便秘が原因であると想定しているのですが、なぜ便秘するのかが問題です。脳の食べ物が情報だとすれば、質の悪い情報を食べ続けることが便秘の原因の一つかもしれない。これがストレスだったり、大量のデジタル情報だったりするのかもしれません。もう一つは物理的な環境。最近そこに、実際の体の不調も原因になると考えています。

取り込む情報と物理的環境の両方の改善と、腸内フローラ改善が鬱や不眠症を解消するカギになると考えます。

よく言われる人間の三大欲求。学術的に定義されたものではないようです。マズローの欲求段階では、生理的欲求に分類されるものの一部のようですね。

人間の三大欲求として上げられる食欲・睡眠欲・性欲について、考えてみます。なぜ睡眠をとるのか?安眠出来ないとはどういうことか?不眠を克服するにはどうすればいいのかを考えました。

更に、人間としての生きること死ぬことを哲学してみました。

たまにはそんなことを考えてみるのも面白いですよ。

食欲は生きるために必要な欲望なのですが、実は制御可能な欲望です。
どうしても抑えられないものでもありません。
極端な話、死ぬまで食べないでいることが可能です。
しかし食べることは必然的に排泄が伴いますが、排泄は通常の制御はできますが、最終的に制御不能です。
しかし排泄は欲と言わないのが不思議です。
食べる。その中から必要な栄養を取り込む。栄養を取り込んだ残りや、体から不要な代謝物を排泄する。
入れれば出すというのが当たり前の流れですね。

睡眠欲

さて睡眠の欲求に関しては、食欲や性欲と違って抗うことができません。

最終的に制御不能なところは、むしろ排泄に近い欲求です。

実は最近の研究では睡眠は排泄機能ではないかというものがあります。

認知症の原因物質とされる「アミロイドβ蛋白」の蓄積を睡眠中に脳脊髄液が流してしまうというものです。

そして睡眠中に脳は短期記憶を長期記憶に置き換える作業を行っているということです。

もし睡眠が排せつ機能であれば、入るものは何かというと、情報ということになります。食物を食べて、必要な栄養素を吸収し、不要なものを排泄するように、五感を通して入ってくる情報や、思考情報などが脳に大量に記憶され、寝ている間に整理されて、不要情報を排泄するのだと思います。

だから不眠症になると、便秘と同じで排泄が出来ずに辛くなるのでしょうね。

排泄できないのですから新たな情報を入れるのもつらいですね。

これが鬱症状なのではないかと思えます。

食欲不振と同じなので、無理に鬱を薬で抑えて新しい情報を入れると、脳がパンクしてしまいます。

先にきちんと睡眠をとり、きちんと排泄できれば鬱も治るのではないでしょうか?

「不眠症の解消」

さて、不眠症を便秘解消と同じような解消方法で考えると、腸の蠕動運動を促すためには、腸内環境を整え、バランスの良い食事と、適度な運動、そして食事と食事の間のインターバル時間をしっかりとることです。

また、交感神経と副交感神経の切り替えをしっかりと促すことも大事です。

不眠症に当てはめてみると、入れる情報の質を整えること。

交感神経優位の時にしっかりと情報を入れたら、副交感神経優位の時には、出来るだけゆっくりと過剰に情報を入れないようにすることも大事だということになります。

現代のように情報の洪水の中で、ストレスにまみれ、常に情報を入れ続ける環境であれば、不眠症になってもおかしくないと言えるのではないでしょうか。

次に環境についていえば、トイレに行くだけで排泄感が増すのが正しい感覚で、便秘症状が強い人はその感覚がなくなっているのだと思います。

同じように不眠症の環境で言えば、ベッドに入るのは、眠くなってからにすることです。実は不眠症に陥る一番の原因は、眠れないのに布団の中にいることで、布団の中が眠れない場所と体が覚えてしまうことです。

不眠を便秘に例えて説明したわけですが、実は便秘と不眠症は本当につながっているという説もあります。NHKスペシャル「人体」でも紹介されたように、脳に次いで神経組織を持っているのが腸であり、腸が第二の脳といわれる所以である訳ですが、実際に便秘症の人に不眠症の人が多いのは事実のようです。自律神経の影響で交感神経副交感神経の切り替わりが上手くできないことが便秘症も不眠症も生み出していますので、便秘が治れば不眠も解消できるし、不眠が治れば便秘も治るということです。

不眠症に多いのは入眠の苦しみですが、途中覚醒や睡眠深度の不足を上げる人も多いことと、併用する場合も多いのです。入眠後の環境や入眠時の体調について考える必要があります。よくあるのはお酒を飲んで寝ること。寝入りは良いのですが、途中覚醒となってしまうことが多いですね。また、おなかいっぱい食べて寝ることも、体が消化のためのエネルギーを使うため、休むことが出来ず睡眠が浅いことや、胃食道逆流症の原因となり激しいいびきによる睡眠深度が下げられない原因となります。

また環境では、冬場の暖房が強すぎる事や電気毛布などにより、気持よく寝入ることが出来ても、その後深部体温が下がり切れずに、途中覚醒や睡眠深度が不足して寝不足感が強いことなどがあげられます。

性欲

これはまさに本能の成せる欲求です。

子孫を残す、DNAを拡大させることは生まれた目的ともいえる本能です。

そして、生まれることと対をなすのは死ぬということです。

死ぬことは当然ながら欲求とは思えないのですが、出来るだけ先に延ばそうと抑制してしまいますね。

そして制御不能となって最後を迎えます。

入れたら出すという当たり前の流れです。

生き物はDNAを拡散させることが生きる目的であるし、DNAの拡散ができない状態になれば、もはや生きる目的はありません。虫や魚などには卵を産んだりすればそれで死んでしまうものは少なくありません。

子供を育てる動物は、DNA拡散の能力がなくなっても、子供を守り更なるDNA拡散を確実にするためにしばらくは生きていますが、孫世代まで生きていればそのお役目も終わるために寿命が来ます。

まあ、人間の場合は例外的に長生きしているので、もっと別の目的を見だしてもいいでしょう。

「意識の哲学」

生物学ではなく哲学として断って持論を入れますと、食欲は体に必要な栄養を取り込む。睡眠欲は情報を取り込む。では性欲は何か?生きる事とは何か?ということになりますが、もちろん生物としてDNAの拡散が第一にありますが、人間は別の目的を持ちます。思想・生きている考え・意識を成長させることではないかと思います。

人が生きている間に、どれだけ自分の魂を成長させることができるか、教えを広げることができるか、自分の生き方で影響を与えることができるか。

子孫を残すことが、DNAを拡大させることと同じように、自分の思想・信条で多くの人に影響を残し、たとえ死後であっても長くそれを残し続けることができるか、思想信条のDNAを多くの人に残し長く語り継がれることができるか。

「死は排泄」

そして死を排泄ととらえると、人は死ねば仏や聖人になることができるように、生きている間の善行や悪行のうち、悪行を捨てて善行だけを残すのが排せつではないかと思います。

多少の悪事は、死とともに解消され、善行のみがその人の思い出として残すことができます。

その善行や思想信条が、優れていればいるほど、広く長く後の人に影響を与え、たたえられ続けることができる。多くの子孫を残すことができるのと同じように、思想信条のDNAを残すことができます。

キリストやブッダやムハンマドは、多くのDNAを長く残したことになりますね。

それこそが天国に行ったことになるわけです。

そして殺人鬼や独裁者としての悪行等があまりにひどく、死とともに排泄しきれずに、むしろそれが強く多く残った人は、いつまでも悪人として後の人に記憶として残る。これこそが地獄ではないかと思います。

多少の悪行は誰にでもあるので、そこにあまり強く罪悪感を持ったり、自暴自棄に陥る必要はなく、善行を施すことが少しでもあり、人々の記憶に残れば、死とともに悪行は排泄され、仏様や聖人になれるということです。それこそが天国に行くことです。

「意識のDNA」

人は子供や孫の中に、自身のDNAを残し広げます。そこには生物としての情報はありますが、意識はありません。しかし、思想信条生き方のDNAを残し、多くの人の中にそれを残すことができれば、自分の意識の広がりを持つことができます。人々がインターネットでつながることができるように、人々の意識の中のネットワークに、自身の意識を持つことができるかもしれません。

人が天の啓示を聴いたり、ひらめいたり、宇宙の意識からメッセージを受け取ったりするという人がいますが、もしかしたら人々の中に思想信条生き方のDNAとして残った意識が人の意識のネットワークをもってそのような意識の表れとして、出現しているのかもしれません。

輪廻転生を現実に調査してその現象を科学的に検証したという報告もありますが、その意識が一体どこに残っていて、新しく生まれた子供に宿るのか、それはどこか異次元の世界にあるのではなく、われわれ人間のもつ意識のネットワークの中に宿り続け、やがてその子供の意識の中に強く現出した結果ではないかと思います。

「永遠の意識」

生物の中でも人間だけは、肉体の死をもってしても意識は永遠に生き続けることができるのかもしれません。

永遠の意識が天国で生きるのか、地獄で生きるのか。それは生きている間にどれだけの善行ができ、多くの人にそのDNAを残すことができるか。人々から完全に忘れ去られる時は、本当の意識の消失として終焉を迎えるということですね。

ホームページ修復

突然ホームページが壊れました。WordPressのPHPバージョンが古いとのことで、修復を試みるも、テキストデータが残っただけで画像のデータがすべて消えてしまいました。

やっとホームページの修復が終わったのですが、過去の投稿ブログはほとんど修復不能です。

プレスリリースが出ました

今日ニュースリリースが出ています。
4月20日より、「SleepLabo」のリニューアルタイプ販売開始となります。

安眠家具といびき、騒音対策
うるさくて眠れない事って、当然いびきだけじゃないです。
実は音の大きさと、うるさいと感じる音の内容は別物です。

そのため、安眠に必要なのは、無音の環境よりは静かな生活音だそうです。ヒーリング音楽など心地よい眠りに誘う音楽や秋の虫の声なんて気持ちよく眠れそうですが、やはり聞きなれた音が、気にならない大きさで流れている音というのは安心を誘うようですね。まったく無音では逆に不安になるようです。
また生活音には脳が慣れて、徐々に気にならなくなるという作用もあるようです。
結構大きな音でテレビが鳴っていても、寝ている事ってよくあります。でもテレビを切って静かになったとたんに今までいびきかいて寝ていた旦那が「見てたのに何で消すんだよ」と文句を言ったりした経験ってないですか?電車や飛行機の中はかなりの騒音なのですが、脳の慣れで、案外寝ることができるのです。

脳は実際の音の大きさではなく、気持ちの集中具合で音の感じ方が違ってくるように修正をしています。
いびきが気になるとか、集合住宅の夜間の騒音の苦情を聞くと、実際の音以上に大きく感じていることがよくあります。例えば騒音の苦情を言いたくても、部屋の中でその音を録音すると、ほとんど音が拾えないにもかかわらず、被害者と思っている人にとっては我慢できない音だということが多いのです。

更にはミソフォニアという音嫌悪症の障害となっていることもあるため、実際の音よりもその背景などへの心理的な解決が必要な場合があります。

騒音対策は実は、いかに自分が納得するかが決め手となるのです。相手の音をふさごうとすると、気持の在り方によっては例え無音になっても幻聴が聞こえるぐらいに感じてしまい終わりがありません。

耳栓でふさいでしまうことは、無音環境を目指すことになり、逆に不安となりますし、目覚ましが聞こえないなどの問題もあります。
安眠家具による自分自身で作る快適な環境は、パーソナル空間の創出による満足のいく環境を、納得のいく形で作ることができるため、実際の音の低減以上に高い効果が期待できます。

安眠家具の防音効果を検証しています。

約30dBの減少はかなりの違いになります。渋谷の雑踏の中から、深夜の郊外くらいの差です。

夫婦の寝室と言うプライベート空間の中に、さらにパーソナル空間を創出することで、夫婦のきずなをきちんと保ったうえで、一人になれる自由を持つ理想的な形となります。

新型コロナウィルスで外出禁止

本格的な雪になってきました。新型コロナの影響で、この土日に予定していた「さんきゅう参道」が中止になりましたが、この天気の中じゃ厳しいイベントになっていましたね。
中止が決定したころは、残念だがやむなしというくらいでしたが、あれから20日で新型コロナの状況はずいぶん変わりました。外出自粛要請が出される事態になっているので、早めに中止決定が出て良かったというところです。

New Sleep Labo Prototype

新型Sleep Laboの試作機が出来上がってきました。これから消音性能などを計測します。色はまだ未定です。メラミン仕上げなので、必要かどうか別にして耐火性能も上がってます。

いびき、睡眠時無呼吸と原因である胃食道逆流症を調べていて、多くの医学論文を見ているのですが、いびきや無呼吸イベントで、気道が陰圧になっても、胃の入り口である噴門のあたり、食道下部は陽圧になるという記述で、いびきや睡眠時無呼吸イベントが、胃食道逆流症を抑える働きをしているという内容に気が付きました。いよいよ対症療法によるいびきや無呼吸を止めること自体に問題があるという事が判明してきました。生活習慣を改め、胃食道逆流症を治すことと、いびきの音を閉じ込めるSleepLaboが、唯一の解決策であることがほぼ確定してきました。

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うるさいいびき、止まらない、止められない。でも大丈夫。  いびきを解決する唯一の方法。

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平井橋

江戸川区と墨田区の境界をつなぐ平井橋。旧中川は底が見えるほどきれいになっています。

今日は論文紹介です。「食道運動からみた睡眠と胃食道逆流症との関連について」何度か紹介しているのですが、一般的に言われる閉塞性睡眠時無呼吸症候群で、気道に陰圧が発生し、それによって胃の内容物が引き上げられ、胃食道逆流症を併発するという機序を否定するものです。

結果として、胃食道逆流症自体が睡眠時無呼吸を引き起こしていることにつながっています。いびきも結果として同じことです。

では、いびきや睡眠時無呼吸にはどうすれば対処出来るのか?胃食道逆流症を治療すればいいことになります。そして胃食道逆流症にならないようにするにはどうするか?これが生活習慣の改善なのです。いびきや睡眠時無呼吸は、生活習慣病の症状なのです。

食道運動からみた睡眠と胃食道逆流症との関連について

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練馬区氷川台氷川神社前町家

所用で出かけた練馬区の氷川神社前で見かけた、2軒並んだ古い町家。お米屋さんの様でしたが、現在でも商売されているかどうかは不明。

久しぶりに論文紹介です。私の紹介しているいびきや睡眠時無呼吸の原因は、胃食道逆流症による気道の狭窄であるという物を裏付ける論文の紹介です。と言ってアカデミックな論文では、なかなかストレートに、胃食道逆流症が無呼吸の原因であるとは書いてくれません。この論文でもそうですが、無呼吸による陰圧が胃食道逆流症を引き起こしているという内容です。そして、CPAPを使って無呼吸を治療すると、胃食道逆流症も改善するという内容です。

ところが、意図してか、たまたまか、この論文では睡眠時無呼吸患者で胃食道逆流症を併発している患者に、プロトンポンプ阻害薬(胃酸を抑える薬)を投与すると、胃食道逆流症が改善するとともに、睡眠時無呼吸も改善したと報告しています。CPAPを使ってではなく、胃食道逆流症を治したら、無呼吸が治ったという事です。

まさに、無呼吸の原因が胃食道逆流症であると報告しているのと同じことです。ちなみに、無呼吸の患者かどうかは、AHI(睡眠時に何回/時、呼吸が止まったか)で計測結果を使っていますが、胃食道逆流症の有無は、問診票を使っています。なぜ胃カメラでびらんがあるかどうかなど明確な検査をしないのかが不思議です。大体ほかの論文でも胃食道逆流症は問診票による自覚症状の有無によるところが多いのです。何か医療界の不都合なことがあるのかもしれませんね。

「睡眠時無呼吸症候群の胃食道逆流症合併とCPAP による治療効果の検討」

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消費税10%対応

2019年10月1日から消費税が10%に改定されます。それに伴い、弊社の商品も消費税込み金額が改訂されます。

① 安眠家具「SleepLabo」定価 44,800円。

税込金額48,384円は、9月30日まで。2019年10月1日以降のご注文は、税込49,280円が適用となります。インターネット通信販売の経過措置適用となりますので、10月1日以降の商品お届け並びにお支払いであっても、9月30日までのご注文であれば、8%の消費税が適用されます。

② 完全いびきコントロール 価格 2,190円。

税込金額2,365円は、9月30日まで。2019年10月1日以降のご注文は、税込2,409円が適用となります。インターネット通信販売の経過措置適用となりますので、10月1日以降の商品お届け並びにお支払いであっても、9月30日までのご注文であれば、8%の消費税が適用されます。

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退院しました

8月14日の未明に救急搬送されて、昨日まで一週間入院していました。胆石が見つかりその処置の為に入院したわけですが、1週間は長すぎますね。お盆の期間を病院で過ごし、冷暖房完備食事付きという事で、景色も緑が多くてリゾート気分で過ごさせていただきました。その間ブログが途絶えたのですが、PV数にそれほどの変化も見られませんでした。

よってこれからは、毎日ではなく、新たな情報などお伝えすることがあるときにアップしていくようにしたいと思います。その空いた時間で、これまでの情報を出来るだけわかりやすい動画にしていこうかと考えております。文章を読むよりもわかりやすくなることを目指します。

(論文紹介)なぜ眠るのか細胞内カルシウム

今回ご紹介するのは、睡眠時間が決まるメカニズムについて東京大学・理化学研究所による研究の論文です。睡眠障害および睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患・神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の機序の解明、新規の標的遺伝子の提案に繋がることが期待されるということです。

http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/admin/release_20160318.pdf

なぜ私たちは眠るか
-眠りの素は細胞内カルシウム?-

1.発表者: 上田 泰己
(東京大学大学院医学系研究科 機能生物学専攻 薬理学講座 システムズ薬理学分野、教授
/理化学研究所 生命システム研究センター、細胞デザインコア長 兼任)

2.発表のポイント
◆ 新規の睡眠の理論モデルに基づいてカルシウムイオン関連経路が睡眠時間に重要であることを予測し、本予測を遺伝子改変マウスと薬理実験により世界で初めて実証した。
◆ 新規の睡眠の理論モデルに基づいて、CaMKII をはじめとするカルシウムイオン関連経路に含まれる 7 遺伝子について遺伝子を改変したマウスの睡眠時間が増減することを予測し、実験で示した。
◆ 睡眠障害および睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患・神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の機序の解明、新規の標的遺伝子の提案に繋がることが期待される。

3.発表概要:
ヒトをはじめとする哺乳類の睡眠時間・覚醒時間は一定に保たれていることが知られていますが、その本質的メカニズムはよくわかっていませんでした。東京大学(五神真総長)と理化学研究所(理研、松本紘理事長)は、神経細胞のコンピュータシミュレーションと動物実験を組み合わせることで、睡眠・覚醒の制御にカルシウムイオンが重要な役割を果たしていることを明らかにしました。さらに、カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII、注1)をはじめとするカルシウムイオン依存的な経路の遺伝子をノックアウトすることで、睡眠時間が恒常的に増減する複数種類の遺伝子改変マウス(睡眠障害モデルマウス)の作製に成功しました。同睡眠障害モデルマウスは、睡眠障害だけでなく睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患や神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)に対する診断法や治療法の開発に繋がることが期待されます。本研究は、東京大学大学院医学系研究科 機能生物学専攻 薬理学講座 システムズ薬理学分野の上田泰己 教授 (理研 生命システム研究センター(柳田敏雄センター長)細胞デザインコア長 兼任)、東京大学医学部の多月文哉 学部学生6年生、理研 生命システム研究センターの砂川玄志郎 元研究員(研究当時、現 理研 多細胞システム形成研究センター 網膜再生医療研究開発プロジェクト研究員)、東京大学大学院医学系研究科の史蕭逸 博士課程3年生、洲崎悦生 助教(理研 客員研究員 兼務)、理研 生命システム研究センターの幸長弘子 基礎科学特別研究員、ディミトリ・ ペリン研究員(研究当時、現 理研 客員研究員)らの共同研究グループの成果です。本研究成果は、『Neuron』 3月17日オンライン版に掲載されました。

4.発表内容:
(背景)
不眠や過眠などの睡眠障害は現代社会における重大な疾患の一つであり、精神疾患や神経変性疾患の重要な合併症でもあります。睡眠障害に対する診断法、治療法の開発には、睡眠覚醒のメカニズムを理解することが必要不可欠です。

睡眠はヒトを含む多種の生物で観察される基本的な生理現象であり、睡眠を制御する因子は主にハエを用いたフォワードジェネティクス(注2)による探索で、体内時計に関係した遺伝子を中心に複数特定されてきました。しかしながら、体内時計とは別の睡眠時間を直接制御している遺伝子(睡眠時間制御因子、(注3)は未解明のままでした。表現型から遺伝子に遡るフォワードジェネティクスに基づいた睡眠時間制御因子の探索は、遺伝子と睡眠表現型の結びつけに多くの時間とコストを要します。更に、従来の睡眠測定は、脳波を取得するための電極を手術によって頭蓋骨に装着する必要があり、侵襲が大きく、多くの時間とコストが同様にかかります。近年、本研究グループは、遺伝子と表現型を直接結びつけることができるリバースジェネティクス(注4)に注目し、この手法を迅速に行うために、高速に遺伝子改変動物を作製することができる技術(トリプル CRISPR 法、注5)を開発し、さらに、高速に睡眠表現型を解析することができる手法(SSS、注6)を開発しました。
今回、本研究グループは神経細胞のコンピュータシミュレーションにより睡眠時間制御因子を絞り込み、トリプル CRISPR 法と SSS を組み合わせることで、カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテアーゼ II(CaMKII)をはじめとするカルシウムイオン関連経路が睡眠時間制御因子の役割を担うことを明らかにしました。

(研究手法と成果)
(1)コンピュータシミュレーションを用いた睡眠時間制御因子の絞り込み(図1)
睡眠時には余波とよばれる特徴的な脳波が観察されます。本研究グループは、徐波形成に必要な遺伝子を特定するために、平均場近似(注7)を施した神経細胞のコンピュータモデルを作製して解析しました。その結果、カルシウムイオンの流入に伴う神経細胞の過分極が徐波形成にきわめて重要であることが示され、その経路に含まれる、電位依存性カルシウムチャネル(注8)、NMDA 型グルタミン酸受容体(注9)、カルシウム依存性カリウムチャネル(注10)、カルシウムポンプ(注11)が徐波形成に必要な遺伝子群として予測されました。

(2)ノックアウトマウスを用いた睡眠時間制御因子の同定(図2)
(1)の予測を実証するために、本研究グループは、カルシウムイオン依存的な過分極経路に含まれる遺伝子をマウスのゲノム情報をもとにすべて同定し、トリプル CRISPR法によりそれぞれのノックアウトマウスを作製し、SSS 法を用いて睡眠の測定を行いました。その結果、Cacna1g, Cacna1h (電位依存性カルシウムチャネル)、Kcnn2, Kcnn3 (カルシウム依存性カリウムチャネル)、Camk2a, Camk2b (カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II)ノックアウトマウスが顕著な睡眠時間の減少を示す一方で、Atp2b3 (カルシウムポンプ)ノックアウトマウスは顕著な睡眠時間の増加を示し、これらの遺伝子が睡眠時間制御因子であることが明らかとなりました。

(3)全脳イメージングを用いた神経細胞の興奮性解析(図3)
本研究グループは(1)で予測されたカルシウムイオンの流入に必要な NMDA 型グルタミン酸受容体を、薬理学的に阻害することで詳細な解析を行いました。その結果、マウスの睡眠時間が減少することを明らかにしました。さらに CUBIC(注12)を用いて、睡眠が減少したマウスの脳を透明化し、一細胞解像度で観察しました。その結果、NMDA 受容体の阻害(すなわちカルシウムイオンの流入阻害)によって、大脳皮質の神経細胞の興奮性が上昇することを示しました。

(1)~(3)の結果から、カルシウムイオンの流入に伴う神経細胞の過分極が睡眠を誘導することを世界で初めて明らかにしました。
本研究グループは、単一の遺伝子(Kcnn2, Kcnn3, Cacna1h, Cacna1g, Atp2b3, Camk2a, Camk2b)をノックアウトすることで、安定した表現型を示す睡眠障害モデルマウスを作製することに成功しました。さらに睡眠障害と精神疾患、神経変性疾患との密接な関係から、今後、これらの睡眠障害マウスをより深く研究していくことにより、精神疾患や神経変性疾患の原因解明、治療薬探索への貢献が期待されます。

本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構革新的先端研究開発支援事業 (AMED-CREST)の研究開発領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解 に基づく最適医療実現のための技術創出」(研究開発総括:永井 良三)における研究課題「睡 眠・覚醒リズムをモデルとした生体の一日の動的恒常性の解明」(研究代表者:上田 泰己) の一環で行われました。なお、本研究開発領域は、平成27年 4 月の日本医療研究開発機構の発足に伴い、国立研究開発法人科学技術振興機構から日本医療研究開発機構へと移管されています。

5.発表雑誌:
雑誌名:「NEURON」(2016年3月17日オンライン版)
論文タイトル:Involvement of Ca2+-dependent hyperpolarization in sleep duration in mammals.
著者:Fumiya Tatsuki, Genshiro A. Sunagawa, Shoi Shi, Etsuo A. Susaki, Hiroko Yukinaga, Dimitri Perrin, Kenta Sumiyama, Maki Ukai-Tadenuma, Hiroshi Fujishima, Rei-ichiro Ohno, Daisuke Tone, Koji L. Ode, Katsuhiko Matsumoto and Hiroki R. Ueda* DOI 番号:10.1016/j.neuron.2016.02.032

6.用語解説:
(注1)カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMK2)
カルシウムイオンの流入に伴い活性化するリン酸化酵素、脳の多く存在し、記憶や学習に 重要な役割を果たすことが知られている。
(注2)フォワードジェネティクス
特定の生命現象を示す動物のゲノムの変化を詳細に調べることによって関係している遺 伝子を同定していく従来の遺伝学。
(注3)睡眠時間制御因子
遺伝子改変やノックアウトによって睡眠時間を変化させる遺伝子。
(注4)リバースジェネティクス
特定の遺伝子を改変し、生命現象がどのように変化するか観察することで遺伝子機能を解 析する手法。遺伝子から生命現象を関連付けるため、フォワードジェネティクスとは解析 法が逆向きであり、リバース(=逆方向の)ジェネティクスと呼ばれるようになった。
(注5)トリプル CRISPR 法
CRISPR 法(CRISPR/Cas 系を用いたゲノム編集技術の1つ)を改良し、3 種類のガイド RNA を用いて、1世代目で極めて高い確率(ほぼ 100%)で大量の遺伝子ノックアウトマ ウスを作製できる手法。
2016 年 1 月 8 日理化学研究所プレスリリース

『次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子 Nr3a の発見
-交配不要で解析も簡便かつ低コストな新しい逆遺伝学を確立-』 http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
(注6)SSS 法
Snappy Sleep Stager 法。呼吸パターンを指標として用いることで非侵襲かつ高効率に睡 眠表現型解析を行う手法。
2016 年 1 月 8 日理化学研究所プレスリリース
『次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子 Nr3a の発見
-交配不要で解析も簡便かつ低コストな新しい逆遺伝学を確立-』 http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
(注7)平均場近似
多数の要素が相互作用しているような集団を解析するために用いられる数学的な近似手法。 (注8)電位依存性カルシウムチャネル
細胞外から細胞内へカルシウムイオンを通過させるイオンチャネル。てんかんや自閉症ス ペクトラム障害との関連が知られている。
(注9)NMDA 型グルタミン酸受容体
グルタミン酸受容体の1つ。シナプスの可塑性や記憶に関連する受容体として知られる。 多くの精神依存性のある薬物(覚せい剤など)の作用部位としても知られ、NMDA 受容体の状態を乱すことで鎮静状態や興奮状態を誘導できる。
(注10)カルシウム依存性カリウムチャネル
カルシウム存在下でカリウムイオンを選択的に通過させるイオンチャネル。
(注11)カルシウムポンプ
細胞内から細胞外へカルシウムイオンを通過させるイオンチャネル。
(注12)CUBIC
Clear, Unobstructed Brain Imaging Cocktails and Computational analysis の略。
2014 年 4 月に理研の上田泰己グループディレクター、洲崎悦生 元基礎科学特別研究員(研究当時)らが発表した脳透明化と全脳イメージングのための透明化試薬(化合物の混合溶液)とコンピュータ画像解析を合わせた方法。サンプルを試薬に浸すだけの効率的で再現性の良い方法で、複数のサンプルを同等な条件で透明化することが可能。1細胞解像度の全脳蛍光イメージングと、情報科学的解析によるサンプル間のシグナル比較を実現。
2014 年 4 月 18 日理化学研究所プレスリリース 『成体の脳を透明化し 1 細胞解像度で観察する新技術を開発』 http://www.riken.jp/pr/press/2014/20140418_1/

7.添付資料:

脳波が徐波を示す睡眠時は、電位依存性カルシウムチャネル、NMDA 型グルタミン酸受容体を通じてカルシウムイオンが細胞内に流入し、カルシウム依存性カリウムチャネルが開きカリウムが細胞外へ流出する。一方、覚醒時はカルシウムポンプを通じてカルシウムイオンが細胞外へ流出する。

トリプル CRISPR 法によってカルシウムイオン関連経路に含まれる 21 個の遺伝子を、それぞれノックアウトしたマウスを作製した。そのマウスに SSS を用いて睡眠解析を行ったところ、そのうちの Cacna1g, Cacna1h (電位依存性カルシウムチャネル)、Kcnn2, Kcnn3 (カルシウム依存性カリウムチャネル)、Camk2a, Camk2b (カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II)をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に短いことが、Atp2b3 (カルシウムポンプ)をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に長いことがわかった。グラフ中の破線は野生型マウスの睡眠時間を示す。

NMDA 型グルタミン酸受容体の阻害剤を Arc-dVenus マウスへ投与したところ、神経活動の上昇(緑シグナル)が観察された。
※Arc-dVenus マウス: 神経細胞の活性化の指標である Arc 遺伝子の発現に伴い、緑色蛍光タンパ クVenus を発現する遺伝子改変マウス。

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