「いびき」タグアーカイブ

New Sleep Labo Prototype

新型Sleep Laboの試作機が出来上がってきました。これから消音性能などを計測します。色はまだ未定です。メラミン仕上げなので、必要かどうか別にして耐火性能も上がってます。

いびき、睡眠時無呼吸と原因である胃食道逆流症を調べていて、多くの医学論文を見ているのですが、いびきや無呼吸イベントで、気道が陰圧になっても、胃の入り口である噴門のあたり、食道下部は陽圧になるという記述で、いびきや睡眠時無呼吸イベントが、胃食道逆流症を抑える働きをしているという内容に気が付きました。いよいよ対症療法によるいびきや無呼吸を止めること自体に問題があるという事が判明してきました。生活習慣を改め、胃食道逆流症を治すことと、いびきの音を閉じ込めるSleepLaboが、唯一の解決策であることがほぼ確定してきました。

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平井橋

江戸川区と墨田区の境界をつなぐ平井橋。旧中川は底が見えるほどきれいになっています。

今日は論文紹介です。「食道運動からみた睡眠と胃食道逆流症との関連について」何度か紹介しているのですが、一般的に言われる閉塞性睡眠時無呼吸症候群で、気道に陰圧が発生し、それによって胃の内容物が引き上げられ、胃食道逆流症を併発するという機序を否定するものです。

結果として、胃食道逆流症自体が睡眠時無呼吸を引き起こしていることにつながっています。いびきも結果として同じことです。

では、いびきや睡眠時無呼吸にはどうすれば対処出来るのか?胃食道逆流症を治療すればいいことになります。そして胃食道逆流症にならないようにするにはどうするか?これが生活習慣の改善なのです。いびきや睡眠時無呼吸は、生活習慣病の症状なのです。

食道運動からみた睡眠と胃食道逆流症との関連について

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騒音と睡眠

帰省客でごった返しているかと思いましたが、大宮駅は意外と空いているようです。世の中では9日間という長期休暇ですから、分散しているという事なのでしょうかね。今日紹介するのは睡眠と騒音の関係記事です。

睡眠障害を起こす騒音は、幹線道路などの騒音よりも、近隣生活音などのほうが多いということです。また騒音やストレスなどが原因で起こる不眠は、環境の改善やストレス元の排除などが先決であって睡眠薬・睡眠導入剤に頼ることは、依存症などを引き起こす元となりやすいようです。
安眠家具SleepLaboは、依存症や副作用の無い、家具の睡眠薬のようなものと思えば、不眠に苦しむ方の助けになるものと思います。

騒音による睡眠妨害に関する一考察

http://www.kobayasi-riken.or.jp/gaiyou/ASJ_A_352.pdf

1 はじめに
睡眠は人間の生理的な要求の一つであり,これを妨害されることは深刻なダメージに繋がる。騒音による睡眠妨害に関しては,種々の騒音影響の中で最も低い騒音レベルで生じるほか,常時出ている音よりも突発的な音,機械音などの無意味音よりも話し声などの有意味音,若者よりも年配者,感受性の低い人よりも高い人の方がそれぞれ妨害を受けやすく,一方で聴取妨害や作業妨害などに比べれば慣れの要素が高い,などと言われている。
最近,我が国で行われた交通騒音を対象とした社会調査では,うるささや悩ましさなどの被害に比べ,睡眠妨害を受けている人は比較的少ないという結果が報告されている[1, 2]。
筆者らは,これらの結果を踏まえ,現代人の騒音による睡眠妨害の現状を把握するためにE メールによるアンケート調査を実施した。
ここでは,そこで得られた結果や最近の社会調査の結果をもとに騒音による睡眠被害の実態について考察した結果を報告する。

2 交通騒音による睡眠妨害
2.1 最近の社会調査の調査事例
環境省の依頼を受けて平成12~16 年度に日本騒音制御工学会が幹線道路の沿道と在来鉄道の沿線の居住者を対象に実施した社会調査の結果では,当該騒音に悩まされしかも睡眠の妨害になると回答した住民の割合は,道路交通騒音に関しては22.0 %(232/1,056 名),在来鉄道騒音では7.7 %(51/662 名)と報告されている[1]。同調査において,騒音によって明確な被害を受けていると答えた回答者の割合が道路交通騒音で40 %,在来鉄道騒音で約50 %であることを考えれば,睡眠妨害を受けている人の割合は比較的低いといえる。
図 1 は,環境省の研究助成費を受けてインターネットとGIS を利用して行われた社会調査の結果の一例で,上と同じく当該騒音に悩まされしかも睡眠の妨害になると回答した住民の割合である[2]。回答者は,道路及び在来鉄道については両側100 m 以内,新幹線鉄道は150 m 以内,航空機はWECPNL > 60 の地域の居住者である。道路と在来鉄道に関する睡眠妨害の訴え率は文献[1]とほぼ同等である。原則として夜間運航のない航空機や深夜運行のない新幹線鉄道に関しては,レベル依存性が認められるものの睡眠妨害の訴え率は在来鉄道と同じく10 % 未満とみなせる。


日本騒音制御工学会では,文献[2]の調査で道路交通騒音が睡眠の妨害になると答えた200 名あまりの回答者に再アンケートを行い,
妨害になる音の詳細を尋ねた[3]。その結果を図2 に示す。横軸の夜間の等価騒音レベルは,主要道路(センサス道路)からの騒音レベルである。騒音レベルの高い道路の近くでは主要道路からの音の指摘が高く,道路から離れるに従って生活道路若しくはその他の音の指摘が高くなる傾向が明確に示されている。

2.2 睡眠妨害に関するアンケート調査
本調査は,睡眠妨害の経験者の割合,原因となった発生源,妨害が起こるようになったきっかけ,更には妨害を避けるために採った手段などを把握する目的で,平成20 年6 月~7 月に行った。アンケートはE メールにより質問票の送信と回答結果の受信を行った。主質問とその回答結果を以下に示す。回答総数は587 名(男性:60%,女性:40%)であった。

Q1.自宅や下宿先で音によって睡眠妨害を受けた経験の有無

1.ある52 %2.ない48 %

以下は,睡眠妨害を受けたことがあると回答した305 名についての集計結果である。

Q.2.妨害を受けた時期

現在4年以内10 年以内10 年以前
16 %44 %24 %15 %

Q3.睡眠妨害の原因となった音

図 3 に妨害をもたらした音源の内訳を示す。
隣近所(集合住宅の隣戸を含む)からの音の指摘が高い。2 番目に高い指摘のあった「その他」の内訳は,暴走族,救急車のサイレン,犬や鳥の鳴き声,などである。


Q.4.睡眠妨害のきっかけ
図 4 に睡眠妨害が起こるようになったきっかけの内訳を示す。問題となる騒音が引越し先にあったこと及び自宅周辺で新たに発生したことの2つが原因の大半を占めている。

Q.6.睡眠妨害解消のための発生源別の対応策
(複数回答可)
睡眠妨害を解消するために回答者が取った対応策の一覧を発生源別に図5 に示す。約4割の回答者が「我慢しているうちに慣れた」と回答しているが,隣近所・自宅内・その他の中の暴走族などの発生源に関しては「今も我慢をしている」という回答者が多い。

3 まとめ
交通騒音を対象に行われた社会調査の結果によれば,アノイアンス等に比べれば睡眠妨害を受けている住民は比較的少ないこと,道路に関しては家の周りの生活道路からの音の影響が高いことなどが明らかになった。一方,無作為抽出に近い形で行われたアンケート調査でも同様の結果が得られ,さらに隣近所や自宅内の音といったいわゆる近隣生活騒音の指摘が極めて高いことも分かった。交通騒音に比べてこの種の騒音が慣れにくいということを裏付ける結果と考えることもできる。
最後にアンケートにご協力いただいた多くの方々にこの場を借りて感謝の意を表する。

参考文献
[1] 日本騒音制御工学会,環境省請負業務結果報告書‐騒音による影響の評価に関する総合的研究,平成13~17 年3 月.
[2] 加来,横田,難波,緒方,山田,日本騒音制御工学会研究発表会講演論文集(9,2008)投稿中.
[3] 日本騒音制御工学会,環境省請負業務結果報告書‐騒音による住民反応(不快感)に関する社会調査,平成20 年3 月.

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お盆休み

いよいよお盆休みウィークに突入しましたね。大渋滞の中帰省するのも、帰ってくる人を迎え入れるのも、楽しい夏の一大イベントです。一週間くらいであっという間に過ぎてしまいますが、この時期くらいは御先祖様を静かに思うのもいいですね。

温熱環境の睡眠が自律神経に及ぼす影響ということで富山大学の論文をご紹介させていただきます。

富山は、年間を通して日本で最も湿度の高い地域の一つで、肌のきれいな美人が多いことでも有名ですね。その湿度の高さや夏場の気温の高さが、睡眠時に人体に与える影響についての研究です。

(論文紹介)温熱環境と自律神経

室温27度の設定で睡眠すると、人はどのような反応を示すのかという実験結果です。寝ているのに副交感神経活動が低下し、自律神経の乱れが生じることで、体に様々な影響が生じる可能性があるということです。「熱帯夜(夜間の最低気温が25℃以上)の日数が多い年ほど熱中症死亡数が多くなることが報告されている.これらのことから,熱帯夜のような不快な環境下で就寝すると,深睡眠となっても交感神経が相対的に優位となるため心血管系に対する負担が増大し,このような生体反応が就寝中の死亡に関与している可能性があると考えられる。」

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脱水症状でむくみ

今朝目が覚めたら、目を開けられないくらいに顔がむくんでいました。あまりの暑さで大量の汗をかいたことで脱水症状を起こしたのではないかと思います。そのため身体が水をため込んでいるようです。まずい、毒素が排せつできない。

さて、本日紹介する論文は睡眠と認知症の関係についてです。

(論文紹介)脳構造および認知能力の睡眠持続および年齢に関連した変化

睡眠不足で、脳が委縮して空間が増える。筋肉のように使っているか使っていないかで増えたり減ったりするのとはメカニズムが違う気がします。眠ることによる維持できる仕組みがあるようです。

本日は高齢者の認知能力と睡眠の関係を調査した論文をご紹介させていただきます。睡眠時間の長さと、脳の萎縮変化をMRIで調査した結果、睡眠時間が短い対象者の脳萎縮が顕著にみられたという内容です。
要約をご紹介いたします。原文は以下のURLから参照願います。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098802/

「脳構造および認知能力の睡眠持続および年齢に関連した変化」

測定と結果
参加者は2年ごとに磁気共鳴イメージングと神経心理学的評価を受けた。睡眠持続時間および質ならびに血液サンプルの主観評価を得た。ベースライン時の睡眠時間の減少の1時間ごとに、脳室の年間拡大率を0.59%(P = 0.007)、世界的認知能力の年率低下率を0.67%(P = 0.050)年齢、性別、教育、および体格指数の影響。対照的に、ベースラインにおける全身睡眠の質は、脳または認知的老化を調節しなかった。全身性炎症のマーカーである高感受性C反応性タンパク質は、ベースライン睡眠期間、脳構造、または認知能力と相関がなかった。

結論
健康な高齢者では、短い睡眠期間は年齢関連の脳萎縮および認知低下と関連している。これらの関連は、短い睡眠者間の上昇した炎症反応に関連していない。

結果
脳構造の経時変化に対するベースライン時の睡眠の影響

我々のコホートにおける全脳容積、灰白質体積、白質体積、海馬容積、総心室容積、下前頭回流容積、および上前頭回容積の縦方向変化は、報告されたものに匹敵するか、健康な高齢者の他のサンプル。

参加者は、心室拡張の割合が変化し、一部は顕著な変化を示さず、その他は最大APCが8.35%であった。心室APCの変動の約10.2%がベースライン時の睡眠持続時間によって説明された(P = 0.039)。eTIVの影響をコントロールした後、ベースライン時の睡眠持続時間の1時間ごとの減少は、脳室の年間拡張を0.55%増加させた(標準化されていない係数:B = -0.552、P = 0.013)。年齢、性別、教育、およびBMIの影響をさらに管理した後、ベースライン睡眠期間の影響は統計的に有意であった。ベースライン時の睡眠期間の1時間ごとの減少は、毎年の心室膨張率の0.59%の増加を予測した(B= -0.587、P = 0.007)。さらに、両心室の総心室容積が3SDを超える2人の参加者を除外した後でさえ、心室拡張の速度に対するベースライン睡眠持続時間の有意な寄与を見出した(B = -0.616、P = 0.005)。この睡眠期間の影響は、他の脳尺度では観察されなかった(P> 0.148)。

結論
比較的健康な高齢者であっても2 年の短い間隔であっても、自己報告されたベースライン時の短い睡眠は、より速い心室拡張を予測する。ベースラインでの短い睡眠期間の効果は、認知能力の低下を加速させる上でより多様で控えめであり、予備的とみなされるべきである。あまり健康でない高齢者の脳および認知老化を予測する上で、睡眠の持続時間がより重要な役割を果たすかどうかはまだ調査されている。

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うるさいいびき、止まらない、止められない。でも大丈夫。  いびきを解決する唯一の方法。段落

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寝不足とダイエット

昨日今日と地元日進では、七夕まつりが開催されており、多くの人で混雑しています。お近くの方はぜひ足を向けてみてください。さて、本日ご紹介するのは寝不足はダイエットの敵という記事です。要するに寝不足になると理性的な我慢が弱くなるという事ですね。

(記事紹介)寝不足はダイエットの敵

これ食べたら太るよなー・・。わかっているのにやめられない。これ、前頭前皮質の実行機能の抑制かもしれませんね。寝不足になると機能が低下するそうです。
社会的なコントロールも抑制されるので、寝不足にならないことが大切ですが、寝不足の時はブドウ糖を摂取して、悪いことしないようにしましょうね。

柳沢正史教授が機構長を務める筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構からのプレスリリースをご紹介します。
寝不足の状態が脳の活動にどのような影響を与えるかの研究の中からの成果を、一般の方の関心事に向けて警告しているということですね。実際は同じ睡眠でもレム睡眠とノンレム睡眠の違いや睡眠の質というものにもかかわってくるものです。安眠が大切であることを分かりやすく示しています。
睡眠にまつわる脳活動の解明で次々と新しい発見を行っていますので、注目しています。

ポイントを紹介いたしますので、全文はURLから確認してください。

(記事紹介)寝不足はダイエットの敵

プレスリリース

2017.1.10|国立大学法人 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)

寝不足はダイエットの敵

睡眠時間が足りないと甘いものがほしくなる理由

研究成果のポイント

  1. レム睡眠量が減少すると、ショ糖や脂質など、太りやすい食物の摂取量が増加する原因の一端を見出しました。
  2. 前頭前皮質の神経活動を抑制すると、レム睡眠量が減少してもショ糖の摂取量は増加しませんでした。一方、脂質の摂取量は、前頭前皮質の抑制の影響を受けることなく増加しました。
  3. レム睡眠が不足しているときに、肥満につながる食物を摂取したくなる欲求は、前頭前皮質が直接的に制御している可能性が示唆されました。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)のミハエル・ラザルス准教授らの研究グループは、レム睡眠量を減少させると、ショ糖や脂質など、肥満につながる食べ物の過剰摂取が引き起こされる原因の一端を明らかにしました。食べ物の味や香り、食感などの嗜好を判断する役割を担う脳部位である前頭前皮質の神経活動を抑制したマウスでは、レム睡眠量が減少しても、ショ糖の摂取量は増加しませんでした。一方、脂質の摂取量は、前頭前皮質の神経活動抑制の影響を受けることなく、対照群と同様に増加しました。このことから、睡眠不足の状態にあるとき、体重を増加させる可能性のある、ショ糖が多く含まれる食べ物を摂取したくなる欲求は、前頭前皮質が直接的に制御している可能性が示唆されました。

本研究成果は、eLife誌にて2016年12月6日付でオンライン公開されました。

図 2|レム睡眠の不足は、糖質や脂質などを多く含む「不健康な」食べ物への欲求を高める。

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ハザードレベル3

ハザードレベル3の遊具。全国で公園遊具の使用禁止措置が取られているようで、さいたま市では約20%が禁止となっています。例えばこの鉄棒は、基礎のコンクリート部分がむき出しになっているため、落下して頭を打つなどの危険性が高いという事のようですね。そのほか頭や首を挟んでしまうなどの理由で、滑り台や雲梯などが使用禁止になっています。いよいよ子供が外で遊ばなくなる。

昨日ご紹介した筑波大学の柳沢教授はフォワードジェネティクス解析で特定遺伝子を発見する手法です。人為的な突然変異を起こした多くのマウスを作り、その中から目的とするマウスを見つけ出してその遺伝子の変異を確認するという手法です。

本日ご紹介の名古屋大学の山中教授はオプトジェネティクスで、機序を解析する手法です。特定の光に反応する部位を持つ遺伝子を組み込んだマウスを作り、特に脳内に光と反応する部位を作り出すことで、生きた状態でその機能を確認するという手法です。

(論文)REM睡眠とNON-REM睡眠の両方を調節する神経を同定

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氷川神社の池の水

朝から暑い日曜日。月一の清掃ボランティアからの氷川神社参拝。「池の水全部抜く」で無くなっていた神池に水が入っていました。鯉が居ない。アカミミ亀は少しいました。鴨が居て、逃げない。本日紹介の論文は、レム睡眠とノンレム睡眠の切り替えがどのような仕組みで行われているのかを調べた論文です。


(
論文紹介)REM睡眠non-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構のレム睡眠ノンレム睡眠のプレスリリース論文をご紹介します。
レム睡眠の役割は、ノンレム睡眠の徐波の発生に寄与している。ノンレム睡眠の徐波とは、記憶の定着やシナプスの結合を強める効果があることが分かっているので、レム睡眠が阻害されると、記憶力が弱くなったりするのかもしれません。

これまで、夢を見るのは睡眠の状態の中でもREM睡眠(急速眼球運動)の時とされていましたが、non-REM睡眠時であっても、脳の活動状況によって夢を見ていることが確認されました。

実はこれまでもnon-REM睡眠時にも、夢を見ていることがある事はわかっていたのですが、その仕組みについてはわかっていませんでした。
夢を見ているときには、脳の中で高周波電気活動が生じるのですが、脳の後部が高周波電気活動を示す「ホットゾーン」の活動をモニタリングすることで、92%の確率で夢を見ていることが確認でき、81%の確率で夢を見ていないことが確認できたということです。

更には、夢の内容も脳の活動領域の活性を確認することで特定できることが分かりました。
言語知覚及び理解に関与する大脳皮質の領域で活動を引き起こしたときには、夢の中で会話をしていたり、人が出てくる場合には脳の顔認識をつかさどる領域が活動していたということです。

実験には46人のボランティアに256の電極で覆われたネットを着用して眠ってもらい、脳内の電気活動のモニタリングと被検者の夢の報告を比較したもので調べた結果です。

この実験は人の意識を研究する一環で、夢を見ているときは、起きて活動しているときと同じ脳の領域を使っており、夢はその人の本当の経験となっている。
「人の意識と脳領域の関係を理解する」意識の根幹をなすものが何かということの研究です。
今話題のAI研究でも意識というものを最終的に機械が持てるのかということが話題になったりします。
人間とは何かというものを研究するうえで、夢を見ることも謎を解明する糸口なのですね。

(論文)REM睡眠、NON-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定
http://rudder-coltd.jp/ronbunremneuron/

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母の薬草

大宮は夏祭りです。今日の夜は山車も出てにぎわいます。ここのところ毎日夕立がざっと来るので傘を持って出かけましょうね。

今日ご紹介する論文は母の薬草と言われるカモミールの効果です。

(論文紹介)総説植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果

本日ご紹介する論文は、カモミールの安眠効果に関するものです。

カモミールは母の薬草と言われるように、女性に効果があると言われる薬草でもあるのですが、リラックス効果を調べると、本当に男性よりも女性により効果的であるという結果がでたということです。

総説植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果

おわりにからまとめ
既にカモミール茶や温めて食べるカモミールゼリーが自律神経活動に影響を与え副交感神経優位をもたらし,この現象と相関して感情評価尺度によるリラックス感得点が上昇することが明らかにされた。一方,植物カモミールに含まれる香気成分やその他の含有成分が心身に及ぼす作用機構や作用物質などについて,新しい知見も見出されつつあるが未解明の部分がまだ多く,特に睡眠に対する影響などについての研究が必要と考えられる。
今後はこれらの研究成果が,例えば睡眠不満やストレスに悩む中高年世代や介護高齢者の睡眠改善へ応用され,人々の健康維持や向上に貢献することが期待される。

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睡眠障害の根本治療

8月に入りました。暑さも本番。ちょっと動くだけで汗だくになります。何度もシャワーを浴びたり着替えたりして、洗濯物が多い。

さて本日ご紹介するのは、ナルコレプシーの治療効果を確認したというニュースリリースです。睡眠障害の根本治療の可能性を秘めています。

(記事紹介)ナルコレプシーの病因治療効果を確認

本日は、筑波大学の国際総合睡眠医科学研究機構から「ナルコレプシーの病因治療効果を確認」のニュースリリースを紹介します。

この研究結果が、ナルコレプシーだけでなく、多くの睡眠障害の根本治療のきっかけになる可能性を秘めていると思います。

特に睡眠時無呼吸症候群のような、実際に眠れていないと判断されている睡眠障害患者にどのような効果があるのか今後の研究成果を待ちたいですね。

プレスリリース 

2017.5.16|国立大学法人   筑波大学   国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS) 

      ナルコレプシーの病因治療効果を確認 

—   目覚めを制御する低分子医薬の新たな効果   —    

https://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/170516yanagisawa-1.pdf

研究成果のポイント  

1.   オレキシン*1受容体作動薬*2YNT-­185 には、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシー*3を抑制する効果があることを明らかにしました。さらに活動期に連日投与してもカタプレキシー発作の抑制効果は持続することが確かめられました。 

2.   正常マウスに YNT-­185 を末梢投与すると、覚醒時間が延長されることを確認しました。 

3.   YNT-­185 の連日投与により、マウスの体重増加が抑制されました。 

4.   オレキシン受容体作動薬はナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。

過剰な眠気を伴う他の睡眠障害を改善する創薬にもつながることが期待されます。    

ナルコレプシーは、日中の強い眠気やカタプレキシーなどを主症状とし、患者の社会生活に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。症状を緩和させる薬による対症療法はありますが、根本的な治療法はありません。筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)の研究グループは、同機構で創出したオレキシン受容体作動薬YNT-­185にはカタプレキシーを抑制する効果があるだけでなく、覚醒時間の延長を促し、体重増加を抑える働きがあることを発見しました。これらの結果により、オレキシン受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。他のさまざまな原因によってもたらされる過剰な眠気を改善する創薬にもつながることが期待されます。 

本研究はWPI-­IIISの入鹿山-­友部容子、小川靖裕、富永拡、柳沢正史らの研究グループによって行なわれ、米国科学アカデミー紀要(PNAS)オンライン版で5月15日現地時間午後3時(日本時間16日午前4時)に成果が先行公開されました。 

研究の背景  

ナルコレプシーは、日中の耐えがたい眠気や、感情の高まりなどにより身体の筋肉が脱力する情動脱力発作(カタプレキシー)などを主な症状とし、患者の社会生活全般に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。脳内視床下部に存在し、睡眠覚醒を制御するオレキシン産生細胞が脱落しオレキシンが欠乏することで生じることが明らかとなっていますが、その治療は薬物による対症治療と生活指導のみであり、根本的な治療方法が未だにないのが現状です。 

マウスを使った研究では、2 種類あるオレキシン受容体(1 型と 2 型)の両方を欠損するとナルコレプシーが発症しますが、これらの受容体のうち、1 型受容体のみの欠損では睡眠覚醒の異常は見られません。一方で、2 型受容体を欠損すると、ナルコレプシー症状が起こります。このことから、睡眠覚醒の制御においては 2 型受容体がより重要であると考えられています。 

マウスの脳内にオレキシンを直接投与することでナルコレプシーの症状は改善されますが、静脈 や経口などによる末梢投与では、オレキシンが血液脳関門*4を通過することができないため効果はなく、ヒトへの応用の大きな妨げとなっています。そのため、オレキシンと同様の機能を示し、末梢投与でも血液脳関門を通過し治療効果を発揮するオレキシン受容体作動薬の創出が試みられてきました。2015 年に、WPI-­IIIS の長瀬博教授らのグループがオレキシン受容体作動薬として機能する化合物 YNT-­185 の創出に成功しました(Nagahara  et  al.,  J.  Med.  Chem.  2015)。本研究では、YNT-­185 のナルコレプシー症状緩和作用をナルコレプシーモデルマウスで詳細に評価・解析し、ナルコレプシーの根本治療薬としての可能性を検討しました。    

研究内容と成果  

研究グループは、ヒトオレキシン受容体を定常的に発現された細胞とマウス脳スライスを用いて、YNT-­185 がオレキシン 2 型受容体に対する選択的作動薬として働くことを確認しました。睡眠覚醒への影響を調べるために、YNT-­185 をマウスに脳室内投与して脳波測定による睡眠解析を行なったところ、活動期の覚醒時間が延長することが明らかとなりました。作動薬の効果が消失したあとに、過剰に眠るような行動(睡眠リバウンド)は見られませんでした。腹腔内、静脈、経口などの末梢投与でも同様の効果が見られたことから、YNT-­185 は血液脳関門を通過することが確認されました。

一方、オレキシン受容体を欠損したマウスではこの化合物を投与しても作用が見られなかったことから、YNT-­185 はオレキシン受容体を介して作用することが確認されました。ナルコレプシー症状への治療の有効性を調べるため、カタプレキシーを人為的に生じさせたマウスに YNT-­185 を投与したところ、カタプレキシーが抑制されることが示されました(図 1)。作動薬を活動期(暗期)に 3時間毎、3 晩続けて使用した場合も、効果は減弱することなく、症状を抑制しました。さらに、ナルコレプシー患者は体重が増加する傾向にありますが、同化合物をマウスに 1 日 1 回、14 日間連日投与すると、体重の増加が抑制されることがわかりました(図 2)。    

今後の展開  

YNT-­185 にはカタプレキシー抑制効果があったことから、オレキシン 2 型受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。さらに、ナルコレプシー以外の睡眠障害、例えばうつ病症状による過眠症、薬の副作用による過剰な眠気、時差ボケやシフトワークによる眠気を改善するための創薬にもつながります。眠気改善効果についてさらに詳細に検討するため、今後は概日リズム睡眠障害モデルマウスなどを用いた評価を行なう予定です。    

  参考図  

      図 1. ナルコレプシーを発症したマウスに YNT-­185 を投与することにより、カタプレキシーが抑制された。    

   図 2. YNT-­185 をマウスに 1 日 1 回、14 日間連続で投与すると体重の増加が抑制された。    

用語解説  

(1)   オレキシン 

柳沢らのグループにより発見された、神経伝達を司るペプチドのひとつ。視床下部に存在するオレキシン産生神経から分泌され、脳の広い領域に作用する。オレキシンは覚醒の維持において非常に重要な役割を担っている。 

  (2)   作動薬 

受容体に結合し、生体物質(今回の場合、オレキシン)と同様の細胞内の情報伝達系を作動させる薬物。作動薬が受容体に結合すると受容体の構造が変化し、生体応答を引き起こす。 

(3)   カタプレキシー 

ナルコレプシーの症状のひとつで情動脱力発作と呼ばれる。感情の高まりなどにより、全身または身体の一部の筋肉が脱力する。 

(4)   血液脳関門 

様々な有害物質から脳組織を守るため、血液から脳内への物質の移行を制限する機能。脳のエネルギー源となるアミノ酸やブドウ糖などの必須物質は脳内に選択的に輸送されるが、ペプチドやタンパク質などそれ以外の多くの物質は、このバリア機能が存在するため脳内に自由に入ることができない。 

掲載論文  

【題 名】A-­non-­peptide  orexin  type-­2  receptor  agonist  ameliorates  narcolepsy-­cataplexy  symptoms  in  mouse  model.  

   (和訳:非ペプチドオレキシン 2 型受容体作動薬によるナルコレプシー症状の改善) 

【 著 者 名 】 Yoko   Irukayama-­Tomobe,   Yasuhiro   Ogawa,Hiromu   Tominaga,   Yukiko   Ishikawa,   Naoto  Hosokawa,  Yuki  Kawabe,  Shuntaro  Uchida,  Sinobu  Ambai,  Ryo  Nakajima,  Tsuyoshi  Saitoh,  Takeshi  Kanda,  Kaspar  Vogt,  Takeshi  Sakurai,  Hiroshi,  Nagase,  and  Masashi  Yanagisawa 

【掲載誌】Proceedings  of  National  Academy  of  Science  USA 

DOI:10.1073/pnas.1700499114 

お問い合わせ  

筑波大学   国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)広報連携チーム 担当:雀部(ささべ)

、樋江井(ひえい)

住所   〒305-­8575 茨城県つくば市天王台1-­1-­1 睡眠医科学研究棟 

E-­mail   wpi-­iiis-­alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp 

電話   029-­853-­5857 

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