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(論文)温熱環境の睡眠および自律神経活動に及ぼす影響

今日は全国的には暖かいのに、関東だけは曇りで日差しがなく寒いのだそうです。確かにじっとしていると寒くてストーブに思わず手が伸びてしまいます。

ちょっと季節的には会わないかもしれませんが、温熱環境の睡眠が自律神経に及ぼす影響ということで富山大学の論文をご紹介させていただきます。
富山は、年間を通して日本で最も湿度の高い地域の一つで、肌のきれいな美人が多いことでも有名ですね。その湿度の高さや夏場の気温の高さが、睡眠時に人体に与える影響についての研究です。

温熱環境の睡眠および自律神経活動に及ぼす影響
四十竹 美千代,安井 宏,堀 悦郎
八塚 美樹,笽島 茂,小野 武年,西条 寿夫
1)富山大学大学院医学薬学研究部 システム情動科学
2)富山大学大学院医学薬学研究部 成人看護学
3)三重大学医学部 公衆衛生・産業医学
4)富山大学大学院医学薬学研究部 神経・整復学

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要旨
環境温の睡眠に及ぼす影響を明らかにするため、健常被験者を27℃に室温を維持した環境(コントロール)、および室温を27℃から2時間毎に22℃に変化させる環境(テスト)下で睡眠させ、脳波,室温,直腸温,および心電図を記録した。その結果、テスト条件において、深睡眠ステージの占める割合が増大するとともに、副交感神経活動が低下し、環境温度が睡眠深度や睡眠中の自律神経活動に影響を及ぼすことが示された。本研究では、睡眠中に副交感神経反応が低下したが、本研究のように環境温が主観的に暑く感ずる条件下では、放熱反応のために皮膚血流量が増加し、心拍出量を維持するために睡眠下にも関わらず副交感神経系の活動が低下したと推測された。日本の夏期は高温多湿になるため、夏期には多くの健康成人が本研究結果と同様な生理学的動態を示すようになると推測され、快適な睡眠のための環境温の制御の必要性が強く示唆された。

キーワード
温度、睡眠障害、自立神経活動

はじめに
睡眠は,意識の維持,記憶と学習機能の維持、生体リズムの維持、生体の修復と防御(免疫)機能の維持などに関係し、睡眠不足によりとくに高次脳機能が低下する。先行研究では,睡眠障害や断眠により、1)自己の生き方や判断に対する自信や他者からの信頼性に対する自信(社会的自信度)が低下する。2)社会に対する協調性や自己の生活に対する満足度(社会適応)が低下する。3)せん妄や夜間徘徊などの行動異常を呈する。4)睡眠時呼吸障害による心臓・血管系のリスクを上昇させ高血圧や心疾患の誘因となる。5)記憶・学習機能を低下させる。6)陽性感情から陰性感情に逆転する。ことなどが報告されている。このように睡眠障害や断眠は人間の生理心理機能を顕著に低下させる。2010年のNHK9)の生活調査のデータによれば、睡眠時間は1970年以降,最も低い水準になったことが報告されており、近年のストレス社会の到来と相まって、睡眠障害が著しく増加していると考えられる。最近のわが国においては、がん,脳血管障害,心臓病,あるいは糖尿病などの慢性疾患が主な疾患となっており、これら疾患の進行は食事、睡眠、および運動など個人の生活習慣に密接に関係している。すなわち、生活習慣をより健康的に変化させることが、健康管理の重要課題となっている。とくに現代はストレス社会であることから、ストレスを低下させるためにも良質な睡眠をとることが重要であり、心身の健康管理という面から適切な睡眠の質と量、睡眠環境の改善などについて多くの研究が行われている。
睡眠環境の物理的条件の中でもとくに温熱、光、音は、睡眠に及ぼす3大環境要因といわれている。
これらの環境条件については、日常生活状態で発生する各種の条件を変数として、それらの要因が終夜睡眠に及ぼす影響について研究が行われている。例えば、日常われわれが暴露されている条件の範囲内においては、これら要因の中でも温熱環境条件が睡眠に及ぼす影響が最も大きく、寝室の温湿度条件が寝具を通して寝床内気候にさまざまな影響を及ぼし、睡眠の質的レベルに大きく関わっていることが示唆されている。
日本人の睡眠は,盛夏である7~ 8月に短く、晩秋から初冬の11~12月にかけて長くなる。富山県の湿度は年間平均で75.8%(1994~2003年までの平均)であり、年間を通じて平均湿度が60%を下回ることは少なく、全国でもっとも高い(富山気象台発表の年間気象情報より)。一方、富山県の気温は、夏季に高温となり、秋季(10月)には日本海側気候と呼ばれるように平均気温が下がり、とくに夏季と秋季との差が大きい。このように富山県では、とくに夏季においては高温・多湿により不快指数は高く、睡眠に対する影響も大きいと考えられる。
一方、近年の技術革新により、冷暖房器具を生活環境に設置することにより、各個人にとって快と思われる温度や湿度に容易に設定できるようになってきている。しかし、環境温の調節範囲に関しては経験や勘・習慣などに頼っている場合が多く、最適温熱条件の調節方法に関する知識の不足から、不適切な温熱条件設定により、心筋梗塞,高血圧,精神病等の発症に間接的に関わる場合も少なくない。特に覚醒時に比べて睡眠中は体温調節機能が低下しているため、温熱条件の影響を受けやすく、良質な睡眠が得られように温熱環境を設定することが重要であると考えられる。しかし、睡眠を含む生体機能に対する温度や湿度の最適な設定法については明らかにされていない。本研究では、環境温のヒトの睡眠に及ぼす影響を明らかにするため、環境温,睡眠中の脳波,直腸温,および自律神経活動間の関連性を解析した。

実験条件および環境温度の設定
対象被験者には,過去5年以内に,医学的な治療が必要な疾患(心疾患,血圧異常,肝機能障害,精神疾患等)の病歴がない20~25歳の健常成人3名を用いた.尚,前日の活動について聞き取り調査した結果,精神的・肉体的ストレスやとくに問題となる睡眠不足等は認められなかった.本研究は,京都大学倫理審査委員会の承認を得ている.
人体の温熱快適性には,気温・放射・気流・湿度の環境的要素と,着衣量・代謝量の人的要素の合計6つの要素が関与している.生体は,摂取した食物をもとに生命活動による熱エネルギーを発生させ,その一部は,対流・放射・蒸発により周囲環境に放散する.また,太陽からの熱エネルギー放射の吸収や人体の着衣は,これら熱平衡に大きな影響を与える.本研究では,実験条件を単純化するため,空調を除いて閉鎖された環境制御実験室を用い,環境温のみを変化させ,その他の条件が一定になるように設定した.
環境制御実験室は, 2つの部屋から構成され,第1実験室は睡眠被験者の居住用に用い,第2実験室には,第1実験室の環境制御機器および生体情報測定機器等を設置した.第1実験室(間口
2.6m,奥行き6m,高さ2.6m)は,薄いクリーム色の遮光・高気密性の壁で囲まれ,温度と湿度制御用の空気噴出し口および吸い込み口がそれぞれ天井に設置されている.部屋中央付近には,睡眠用ダブルベッド(190× 160cm,コイルスプリング式のマットレスを使用)を設置し,被験者を睡眠させた.布団は,病院の毛布を,枕は低反発性のものを使用した.さらに,温度および湿度を空気噴出し口と吸い込み口の下に置き,これらセンサーから得られた環境情報を第2実験室の環境制御装置に入力して第1実験室の環境を制御した.
本実験における環境設定は,1)室温27℃,湿度40±10%の条件を8時間一定に保持するコントロール条件,および2)上記と同じ環境条件で,室温のみ2時間毎に27℃から,ついで22℃へ変化させる2条件に設定した.各被験者から,これら2つの実験条件でそれぞれ1回ずつ記録した.さらに, 1人の被験者においては,最初に22℃に設定し,ついで27℃に変化させるテスト条件で1回記録した。

生体情報の記録
睡眠時の生体情報収集のため,被験者には,脳波用電極,眼球電位図(EOG)用電極,頤上筋電図用電極,心電図用電極,直腸温度センサー,額上部皮膚温度センサー,呼吸センサー(口鼻の熱感知フロー,胸部と腹部のストレインゲージ),および動脈血酸素飽和度センサーを装着した.これら生体情報は,A/D変換後のディジタルデータをハードディスクに収録した.脳波用電極は国際10-10法に準じて19部位(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、F7、F8、T7、T8、P7、P8、O1、O2、Fz、Cz、Pz)に設置した。これらのデータの計測・記録には,日本睡眠学会PSG共通フォー Matをサポートした市販ソフトウェアを使用した.また,環境温度( 8チャンネル),および湿度(4チャンネル)は,汎用データレコーダーを用いて記録した。

実験手順
被験者を午後7時に実験室に集合させ,2500kcalの夕食を摂取させた.水分は実験中も含め自由に摂取させた.被験者は,実験開始の1時間前に実験着(病院の病衣)に着替え,27℃に設定された第1実験室に入室した.その後,生体情報収集に必要な各センサーを取り付け,記録収集までベット上で待機させた.記録収集は午後9-11時より翌日の午前5-7時まで合計8時間行った.

データ解析
脳波による睡眠ステージの判定は日本睡眠学会の基準15)に準じて行った.市販解析ソフトを使用してFp1,Fp2,F3,F4から導出された脳波データを解析し,睡眠ステージを30秒間隔毎に覚醒・REM・睡眠深度Ⅰ~Ⅳに分類し,さらに各睡眠ステージの割合を5分間毎に算出した.また,睡深度をδ波の含有率から推定した.
自律神経活動は,市販心拍変動スペクトル解析プログラムにより算出した.まず,心電図のRR間隔からなるデータを一次線形補間して1Hz間隔のデータに変換した.このデータを30秒毎に最大エントロピー法(MEM)を用いて解析し,心拍変動スペクトルを算出した.この心拍変動スペクトルのうち,0.03-0.15Hzの帯域のパワーの総和を低周波(LF)成分,0.15-0.4Hzの帯域のパワーの総和を高周波(HF)成分として算出した.これまでの研究より,HFは副交感神経活動の指標,LF/HF比は交感神経活動の指標となることが報告されている.さらに,これら自律神経活動のパラメータと直腸温,室温,δ波含有率との相関を,ピアソンの相関係数を用いてそれぞれ解析した.相関係数の有意性は相関係数を標準化後,有意水準P<0.05でt検定を行った。

環境温による睡眠および自律機能の変化
図1に,コンロール条件(室温27℃一定)における直腸温(A),30秒毎の睡眠ステージ(B),δ波含有率(C)および自律神経機能(HF,LF成分)(D)の変化を示してある.また,図2に,同じ被験者のテスト条件(室温を22℃から27℃に変化)における直腸温(A),30秒毎の睡眠ステージ(B),δ波含有率(C),および自律神経機能(HF,LF成分)(D)の変化を示してある.これらのデータを俯瞰すると,コントロールおよびテストの両条件において,実験開始から2- 3時間毎に周期的に睡眠ステージが変化し,最後の6時間以後は睡眠深度が次第に浅くなった.この所見は,一般的な睡眠のパターンと一致し,他の被験者においても同様の所見であった.
一方,図3には,各被験者毎(被験者A-C)に,テストおよびコントロール条件における睡眠ステージⅢおよびⅣの含有率(深睡眠ステージの割合)の変化を示してある.すべての被験者において,コントロールと比較してテスト条件において深睡眠ステージの占める割合が高い傾向が認められた.
以上のように記録した3人の被験者のLFおよびHF成分の総和を表1に示してある.副交感神経の活動性を反映するHF成分の総和は,被験者3名全員がコントロールよりもテスト条件で減少した.また,LFに関しても被験者2名(被験者A,C)が,コントロールよりもテスト条件で減少した.
ヒトの睡眠は,生物一般にみられる「休息と活動」の概日リズム(サーカディアン・リズム)を基盤に発達してきたことが示唆されている.動物は一般的に1日に何回も眠るパターン(多相性睡眠)を示す.しかし,ヒトは他の動物と違い,連続して長く覚醒し, 1日1回の長い睡眠(単相性睡眠)をとる.これは,ヒトの活動が生体のサーカディアン・リズムだけでなく,仕事など様々な日中の文化,社会的活動に拘束にされているためである.すなわち,ヒトの睡眠は社会・文化的に管理されたものであり,現代人は日中に長時間活動するために,睡眠をまとめて効率良くとる必要がある.一方,本研究により,環境温は,睡眠深度や睡眠中の自律神経活動に影響を及ぼすことが示され,とくに室温を27℃で一定にしているコントロール条件よりも,22℃までに室温を下げるテスト条件の方が深睡眠ステージの割合が高まる傾向が認められた.これらの結果は,環境温を制御することにより睡眠深度を向上させることが可能であることを示唆し,睡眠障害の治療等に応用できる可能性がある.しかし,本研究では時間的制限から被験者を3人のみに限定しており,今後も研究を継続して被験者数を増やしていく必要があると考えられる。

各パラメータ間の相関
室温または直腸温と自律神経活動の相関性は,コントロール条件では,被験者Aで直腸温とHF間で負の相関が,被験者Bで直腸温とLF間で高い正相関が認められた.テスト条件では,被験者Aで室温および直腸温とHF間で負相関が認められた(表2).このように,室温および直腸温度と自律神経機能間では,特定の被験者の特定のパラメータ間に高い正または負の相関が認められたが,一定の傾向は認められなかった.
一方,相関性が低いがδ波含有率と心拍変動のLFおよびHF成分との間に負の相関が認められた(表3).従来の研究では,non-REM 睡眠時やnon-REM 期に副交感神経系の指標であるHF成分が上昇する,あるいは交感神経系の指標となるLF/HF比が低下するなど副交感神経系が優位になるという報告が多い.しかし,本研究では,被験者3人においてこのような副交感神経系優位の傾向が認められなかった.上述の従来の研究では,本研究で行ったような室温および直腸温の制御や測定をしておらず,本研究と同じ条件で実験したかどうか不明である.また,本研究では,すべての被験者が27℃という環境温の設定では「暑苦しい」という感想を述べており,発汗などによる放熱反応が亢進していたと推測される.これまでの研究により,環境温度が上昇すると,放熱反応のために皮膚血流量が増加し,内臓,筋への血流流量が減少する.これにより右心房圧が低下して心拍出量が減少し,さらには,動脈圧を維持するために心臓副交感神経活動が低下することが示唆されており,本研究でも同様の現象が起きていたと推察される.一方,従来の研究では,本研究と異なり,より快適な条件で記録を行っていたために,δ波含有率と副交感神経系の活動との間に正の相関が認められたと考えられる.以上の結果は,環境温により,睡眠時の生体の自律神経系の活動性が大きく異なり,主観的に暑く感ずる環境下では睡眠ステージⅢおよびⅣの深睡眠下でも副交感神経優位にならないために快適な睡眠状態には至らないことを示唆している.2007年には,岐阜県多治見市と埼玉県熊谷市で史上最高気温40.9℃となり,各地で高齢者が就寝中に熱中症で死亡したことが報告されている.また,熱帯夜(夜間の最低気温が25℃以上)の日数が多い年ほど熱中症死亡数が多くなることが報告されている.これらのことから,熱帯夜のような不快な環境下で就寝すると,深睡眠となっても交感神経が相対的に優位となるため心血管系に対する負担が増大し,このような生体反応が就寝中の死亡に関与している可能性があると考えられる.さらに熱中症による脱水は,この生理反応を促進すると考えられる.今後,高い環境温の条件下では何故δ波とHF成分との関係が逆説的になるのか,その生理学的メカニズムを解明していく必要があると考えられる.
富山県も含めて日本の夏期は高温多湿になるため,クーラーなどの空調機器がない状態では一般に本研究結果と同様な睡眠状態になると考えられ,快適な睡眠のための環境温の制御の必要性が強く示唆される.さらに,本実験条件の27℃コントロール下においては睡眠ステージⅢおよびⅣにおいて交感神経系が相対的に優位になったことから,慢性心不全などの心疾患に対する悪影響も予想され,医学的見地からも環境温の制御の重要性が示唆される。

引用文献
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(論文)食道運動からみた胃食道逆流症と睡眠との関連について

知恵者「蘭ちゃん」。適度な距離を置いて人間を観察し、ケージに入れられそうな雰囲気を察知すると、スッといなくなります。
でも甘えたいときは、いつの間にか膝の上に乗ってきて、ゴロゴロ言ってます。

胃食道逆流症と睡眠時無呼吸との関係を調査した論文がありましたので、ご紹介いたします。
結果的には、睡眠時無呼吸患者で逆流性食道炎を併発している患者と、睡眠時無呼吸はあるが、逆流性食道炎を併発していない患者に食道陰圧による胃食道逆流症の差異が見られず、睡眠時無呼吸患者と、健常者(睡眠時無呼吸ではない)との差異は、一過性下部食道括約筋弛緩=胃の中に物があれば胃食道逆流を起こす要因であったという事でした。
要するに何かの原因で胃の噴門にゆるみがみられることで、胃食道逆流症をおこすことが、睡眠時無呼吸の原因となり、食道の陰圧が原因ではなかったことになります。また、睡眠時無呼吸患者が逆流性食道炎にかかりやすいのではなく、逆流性食道炎にかかる要因となる胃の噴門のゆるみが睡眠時無呼吸を引き起こしていることが分かったという結果と思われます。

食道運動からみた睡眠と胃食道逆流症との関連について
https://www.jstage.jst.go.jp/article/kmj/66/1/66_75/_pdf
栗林志行
1 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院消化器内科
文献情報
投稿履歴:
受付平成27年11月26日
採択平成27年12月10日
論文別刷請求先:
栗林志行
〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-15
群馬大学医学部附属病院消化器内科

はじめに
閉塞性睡眠時無呼吸(OSA) 症候群では胃食道逆流症(GERD) の合併が多いことが報告されている。 この原因として, OSA イベントの際には食道内圧が低下するため、 この陰圧により胃内容物が食道内に引き上げられることが推測されてきた。 しかし、 生理学的検討で食道胃接合部(EGJ) には高圧帯があり、 胃食道逆流(GER) を防止していることが明らかになっており、 食道内が陰圧になってもEGJの逆流防止機能が保たれていればGER は生じないはずである。 今回、 OSA 時のEGJ圧変化とOSA 患者において夜間に発生するGER の発生機序について検討を行った。

方法
8人の逆流性食道炎(RE) を合併したOSA 患者と9 人の逆流性食道炎を合併していないOSA 患者及び8人の健常人に対して、食道内圧検査と食道内pH モニタリング、睡眠ポリソムノグラム(PSG) を同時に行い、 OSA イベントの際のEGJの圧変化とGER 発生の有無及びOSA 患者におけるGER の発生機序を調べた。

結果
OSA イベントの際には従来報告されているように、 呼吸努力に伴い食道内圧が低下することが確認された。 EGJについては、 この食道内圧の低下に対応して逆に圧が上昇することが明らかになった(図1)。また、 OSA 患者で睡眠中に生じるGER の主要なメカニズムは健常人と同様に一過性下部食道括約部弛緩(TLESR)であった。なお、RE の有無に関係なく、 OSA 患者では睡眠中のTLESR が健常人に比べて有意に多く発生していた(p<0.05)。 しかし、 睡眠中のGER の頻度はRE を合併したOSA 患者は、 RE を合併していないOSA 患者や健常人に比べて有意に多かったものの(p<0.05、RE を合併していないOSA 患者と健常人では差が見られなかった。 OSA 患者でRE 合併の原因について検討すると、 RE を合併している患者では、 合併していない患者に比べてbody mass indexが高く、 睡眠深度が浅い傾向が見られた。

考察
ほとんどのOSA イベントではGER は認められず、 今回認められたOSA イベント時のEGJ圧上昇により、 GER発生を防御していると考えられた。 OSA とGERD の併存が多いことの原因としては、 肥満などリスクファクターを共有していることが要因と考えられる。


図1 閉塞性睡眠時無呼吸イベント時の食道内圧変化
A:睡眠ポリソムノグラムで検出された閉塞性睡眠時無呼吸イベントである. 上から, 2チャンネルが眼球運動, 眼球運動の下の4チャンネルが脳波, 脳波の下のチャンネルが頤の筋電図, 頤筋電図の下のチャンネルが心電図,心電図の下の2チャンネルが下肢の筋電図,下肢の筋電図の下のチャンネルがいびき検出マイク,いびき検出マイクの下のチャンネルが呼吸による圧,その下の3チャンネルが呼吸・胸部・腹部の運動計,一番下のチャンネルが酸素飽和度を示している. 脳波ではこの図で示されている期間はstage 2またはstage 1の睡眠状態である.
図の中心付近で胸腹部の運動が続いているにも関わらず,呼吸による圧変化が著しく減少しており,閉塞性睡眠時無呼吸が生じている. なお, 無呼吸の終了時に脳波上の一時的な覚醒が生じている.
B:A で示された時間の食道内圧である. 上記で示された閉塞性睡眠時無呼吸イベントの発生時間が青い四角で表示されている. 上から, 咽頭内圧,上部食道括約部圧,上部食道圧, 中部食道圧, 下部食道圧, 食道胃接合部圧, 胃内圧を示している. 閉塞性睡眠時無呼吸イベント時には吸気に伴う食道陰圧低下が徐々に大きくなっているが,それに一致して食道胃接合部圧は上昇している.

謝辞
平成27年度北関東医学会奨励賞を頂くにあたり, ご指導を賜りました群馬大学医学部附属病院光学診療部草野元康診療教授及び群馬大学大学院医学系研究科病態制御内科学山田正信教授をはじめ, 教室員の皆様に深く感謝を申し上げます.

引用文献
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(論文)脳構造および認知能力の睡眠持続および年齢に関連した変化

さいたま市大宮区の「大宮駅東口地区公共施設再編パブリックミーティング」に参加してきました。豊島区都市整備部都市計画課交通基盤担当課長原島克典氏による「豊島区役所移転と池袋駅地区の再開発」については、大宮駅を中心とした状況が似ていることなど非常に参考になりました。前大宮小学校校長今村信哉氏の「小学校は町のコミュニティの中心となる」という話は若い世代が活性化するという観点で興味深く聞かせていただきました。
地固め祭のメンバーもたくさん参加されていたようです。3回開催されるのですが、仕事の為1回しか参加できないのが残念でした。

高齢者の認知能力と睡眠の関係を調査した論文をご紹介させていただきます。睡眠時間の長さと、脳の萎縮変化をMRIで調査した結果、睡眠時間が短い対象者の脳萎縮が顕著にみられたという内容です。
要約をご紹介いたします。原文は以下のURLから参照願います。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098802/

「脳構造および認知能力の睡眠持続および年齢に関連した変化」

測定と結果
参加者は2年ごとに磁気共鳴イメージングと神経心理学的評価を受けた。睡眠持続時間および質ならびに血液サンプルの主観評価を得た。ベースライン時の睡眠時間の減少の1時間ごとに、脳室の年間拡大率を0.59%(P = 0.007)、世界的認知能力の年率低下率を0.67%(P = 0.050)年齢、性別、教育、および体格指数の影響。対照的に、ベースラインにおける全身睡眠の質は、脳または認知的老化を調節しなかった。全身性炎症のマーカーである高感受性C反応性タンパク質は、ベースライン睡眠期間、脳構造、または認知能力と相関がなかった。
結論
健康な高齢者では、短い睡眠期間は年齢関連の脳萎縮および認知低下と関連している。これらの関連は、短い睡眠者間の上昇した炎症反応に関連していない。

結果
脳構造の経時変化に対するベースライン時の睡眠の影響

我々のコホートにおける全脳容積、灰白質体積、白質体積、海馬容積、総心室容積、下前頭回流容積、および上前頭回容積の縦方向変化は、報告されたものに匹敵するか、健康な高齢者の他のサンプル。

参加者は、心室拡張の割合が変化し、一部は顕著な変化を示さず、その他は最大APCが8.35%であった。心室APCの変動の約10.2%がベースライン時の睡眠持続時間によって説明された(P = 0.039)。eTIVの影響をコントロールした後、ベースライン時の睡眠持続時間の1時間ごとの減少は、脳室の年間拡張を0.55%増加させた(標準化されていない係数:B = -0.552、P = 0.013)。年齢、性別、教育、およびBMIの影響をさらに管理した後、ベースライン睡眠期間の影響は統計的に有意であった。ベースライン時の睡眠期間の1時間ごとの減少は、毎年の心室膨張率の0.59%の増加を予測した(B= -0.587、P = 0.007)。さらに、両心室の総心室容積が3SDを超える2人の参加者を除外した後でさえ、心室拡張の速度に対するベースライン睡眠持続時間の有意な寄与を見出した(B = -0.616、P = 0.005)。この睡眠期間の影響は、他の脳尺度では観察されなかった(P> 0.148)。

結論
比較的健康な高齢者であっても2 年の短い間隔であっても、自己報告されたベースライン時の短い睡眠は、より速い心室拡張を予測する。ベースラインでの短い睡眠期間の効果は、認知能力の低下を加速させる上でより多様で控えめであり、予備的とみなされるべきである。あまり健康でない高齢者の脳および認知老化を予測する上で、睡眠の持続時間がより重要な役割を果たすかどうかはまだ調査されている。

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(論文)日中と夜間の明かりに関する生理研究

どうしても夜間の仕事で日中睡眠をとる必要がある方たちがいます。その方たちができるだけ健康な睡眠をとり、ストレスを軽減できるよう、安眠家具Sleep Laboを使っていただきたいと思います。
不眠症の克服には、日中の活動、特にどれだけ日光を浴びるかが重要だということです。むしろ浴びないと眠れなくなるということのようですね。

奈良県立大学による光暴露の研究論文をご紹介します。
原文はURLからご覧ください。概要のみご紹介させていただきます。

光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究
大林賢史
奈良県立医科大学医学部 地域健康医学講座
http://chronobiology.jp/journal/JSC2015-1-013.pdf

概要
現代人は日中に屋内で生活することが多いため日中光曝露量が少なく、夜間は人工照明を使うため夜間光曝露量が多い傾向があります(図1)[2]。

現代人のこのような光の浴び方が、生体リズムの変化やメラトニン分泌の減少を引き起こし、現代社会で増加している肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、不眠症、うつ病など多くの疾病の原因になっているのではないか?これが私どもの研究仮説です。

メラトニン分泌量と関連を認めた因子は、年齢・喫煙状況・ベンゾジアゼピン内服・日長時間・身体活動量および日中光曝露量でした。夜間光曝露量はメラトニン分泌と関連を認めませんでした。これらの潜在的交絡因子を同時投入した多変量線形回帰分析モデルにおいて、日中光曝露量( 日中平均光曝露量および1000 lux以上の光曝露時間)はメラトニン分泌量と有意に関連していました(ともに回帰係数0.101, P<0.05)。それぞれの項目に平均値を代入した回帰式より、1000 lux以上の光曝露時間とメラトニン分泌の関連を図4に示します[6]。

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(論文)発酵乳の香りに「睡眠の質」を高める効果

22日の夕方から降り続いた雨が23日の午前中に上がると一気に晴れて暖かくなりました。
富士山が望めるところまで自転車でサイクリング。気持ちのいい午後でしたね。

安眠と香りについての論文です。乳酸菌と酵母で作る発酵乳の香りって、おいしい日本酒の吟醸香のような香りでしょうかね?よく眠れそうです。

乳酸菌と酵母でつくる発酵乳の香りに“睡眠の質”を高める効果があることを確認
乳酸菌と酵母による2度の発酵でつくるアサヒ飲料社独自の発酵乳(以下、本発酵乳)には、一般的な乳酸菌でつくる発酵乳とは異なる果実のような独特な芳香があります。これまでの研究で、本発酵乳の香りには、不安を和らげたり、日周リズム(体の昼夜のリズム)を改善する効果があることを動物実験で明らかにしています。今回、本発酵乳の香りの効果をさらに明らかにするために、睡眠の質に与える影響を調べました。
※本研究成果は日本農芸化学会2016年度大会(2016年3月27日~30日)で発表した内容です。

http://www.asahigroup-holdings.com/research/group/report/report26.html

睡眠の仕組み ~質の良い睡眠とは?~

ヒトの睡眠は、深い眠りのノンレム睡眠と浅い眠りのレム睡眠から構成されます。ノンレム睡眠中は、身体が真に休まっている状態にあることから、ノンレム睡眠の割合が多い睡眠が、質の良い睡眠といえます。また、睡眠中の覚醒(目覚め)は、眠りが浅いことを意味し、覚醒回数が少ないことも、質の良い睡眠といえます。

実験方法
ラットの睡眠は、覚醒回数が多い点でヒトと異なりますが、ノンレム睡眠とレム睡眠が繰り返される基本的な睡眠のリズムはヒトと同じです。そこで、ラットを用いて、本発酵乳の香りが睡眠に与える影響を調べました。
ラットを2つのグループに分け、一方のグループにのみ休息期(主に寝ている時間帯)に、本発酵乳の香りを1日1回30分間、7日間毎日嗅がせました。香りが睡眠に与える短期的な影響と、長期的な影響を調べるため、1回目の香りを嗅がせた翌日(2回目の香りを嗅ぐ前)と、7日間香りを嗅がせた翌日に、脳波等を測定して、休息期のノンレム睡眠、レム睡眠、覚醒の時間や回数を調べました。

<結果1>睡眠時のノンレム睡眠(深い眠り)の割合が増加
1回目の香りを嗅がせた翌日、香りを嗅がせたラットは、香りを嗅がせていないラットと比べて、休息期初期(休息期に入って初めの3時間)のノンレム睡眠が占める割合が増加する傾向がみられました。また、7日間香りを嗅がせると、休息期初期のノンレム睡眠が占める割合が有意に増加しました。

<結果2>睡眠時の覚醒(目覚め)の回数が減少
7日間香りを嗅がせると、香りを嗅がせていないラットと比べて、休息期の覚醒回数が有意に減少しました。

まとめと今後の展望
本発酵乳の香りを嗅いだラットは、休息期におけるノンレム睡眠の割合が増加し、覚醒回数が減少しました。また、これらの効果は、1回目に香りを嗅がせた翌日よりも、7日間香りを嗅がせた翌日に、顕著にみられました。このことから、本発酵乳の香りには睡眠の質を高める効果があること、さらに、継続的に嗅ぐことで、効果が高まる可能性があることがわかりました。今後、有効成分の解明やヒトの睡眠の質に与える影響について検討を進めてまいります。

これまでの研究成果
■乳酸菌と酵母でつくる発酵乳の香りには、自律神経に働きかけ、日周リズムの改善や不安を和らげるはたらきがあることを確認
(日本農芸化学会2014年度大会にて発表  発表タイトル:「乳酸菌と酵母で発酵した発酵乳の香りが自律神経と行動に与える影響」)

■乳酸菌発酵後に酵母発酵を加えると発酵乳の嗜好性が向上すること、その要因として発酵から生まれた「香り」が重要であることを確認(日本農芸化学会2012年度大会にて発表 発表タイトル:「発酵乳の嗜好性向上に与える乳酸菌および酵母の役割」)

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(論文)寝不足はダイエットの敵?

私は徹夜が続いて痩せてしまいましたが、実際徹夜した後は甘いものが食べたくなります。寝不足の状態が脳の活動にどのような影響を与えるかの研究の中からの成果を、一般の方の関心事に向けて警告しているということですね。実際は同じ睡眠でもレム睡眠とノンレム睡眠の違いや睡眠の質というものにもかかわってくるものです。安眠が大切であることを分かりやすく示しています。

柳沢正史教授が機構長を務める筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構からのプレスリリースをご紹介します。
睡眠にまつわる脳活動の解明で次々と新しい発見を行っていますので、注目しています。

ポイントを紹介いたしますので、全文はURLから確認してください。
http://wpi-iiis.tsukuba.ac.jp/…/si…/2/2017/01/0110_LazPR.pdf

プレスリリース
2017.1.10|国立大学法人 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)

(論文)寝不足はダイエットの敵
睡眠時間が足りないと甘いものがほしくなる理由

研究成果のポイント
1. レム睡眠量が減少すると、ショ糖や脂質など、太りやすい食物の摂取量が増加する原因の一端を見出しました。
2. 前頭前皮質の神経活動を抑制すると、レム睡眠量が減少してもショ糖の摂取量は増加しませんでした。一方、脂質の摂取量は、前頭前皮質の抑制の影響を受けることなく増加しました。
3. レム睡眠が不足しているときに、肥満につながる食物を摂取したくなる欲求は、前頭前皮質が直接的に制御している可能性が示唆されました。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)のミハエル・ラザルス准教授らの研究グループは、レム睡眠量を減少させると、ショ糖や脂質など、肥満につながる食べ物の過剰摂取が引き起こされる原因の一端を明らかにしました。食べ物の味や香り、食感などの嗜好を判断する役割を担う脳部位である前頭前皮質の神経活動を抑制したマウスでは、レム睡眠量が減少しても、ショ糖の摂取量は増加しませんでした。一方、脂質の摂取量は、前頭前皮質の神経活動抑制の影響を受けることなく、対照群と同様に増加しました。このことから、睡眠不足の状態にあるとき、体重を増加させる可能性のある、ショ糖が多く含まれる食べ物を摂取したくなる欲求は、前頭前皮質が直接的に制御している可能性が示唆されました。
本研究成果は、eLife誌にて2016年12月6日付でオンライン公開されました。

図 2|レム睡眠の不足は、糖質や脂質などを多く含む「不健康な」食べ物への欲求を高める。

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(論文)慢性咳嗽と無呼吸をつなぐ胃食道逆流症

大宮体育館の階段に絵画調エフェクトをかけて。
天気が良いので、明暗がくっきりしています。
この体育館の敷地に保存緑地があってちょっとした癒し空間になっています。
昨日は体育館のトレーニング室で健康づくり。

(論文)慢性咳嗽と睡眠時無呼吸をつなぐ胃食道逆流症
慢性の咳と睡眠時無呼吸の関係が胃食道逆流症でつながっているとの見解意見文です。
私は以前から「いびき」と「睡眠時無呼吸」の原因は、胃食道逆流症だとしてきていますが、間接的にそのつながりを示した論文とその点をもっと説明するべきだという意見文となっています。

慢性の咳症状の原因として、咳喘息や胃食道逆流症があるが、それらの症状を改善しても治らない慢性の咳があり、特発性咳嗽とされていました。近年特発性咳嗽に対し閉塞性無呼吸症候群が関与している可能性が示唆されているという事。それは特発性咳嗽に対しCPAPを使う事で症状が緩和されるからというのが論文。睡眠時無呼吸症候群患者の慢性咳嗽も増加しているという報告もあるということです。

しかしながらCPAPが睡眠時無呼吸症候群の対症療法である事から、特発性咳嗽の原因が睡眠時無呼吸症候群というのは少しおかしいのではないかと思うわけです。
睡眠時無呼吸患者は慢性的な咳症状となることが多いが、原因として胃食道逆流症を見逃してはいけませんという意見です。

CPAPが効くのは、CPAPにより胃食道逆流症の症状が改善し、結果それが慢性咳嗽に効果を発揮しているのではないかということです。
そしてその機序としては、食道や肺への悪影響を改善することができたからではないかと思えるのです。

http://www.jrs.or.jp/quicklink/journal/nopass_pdf/ajrs/004040340j.pdf

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(論文)労働時間と睡眠の時間

さいたま市北区大成町付近
国道17号陸橋。JR川越線と高崎線の上をまたぎ、新幹線とニューシャトルが並走しています。

(論文)労働時間と睡眠時間
労働時間が睡眠時間にどう影響するかを調べた報告書です。仕事とストレス。ストレスと睡眠。よく考えなければいけません。
全文は長いので、以下のURLで原文をご覧ください。ここでは要旨のみをご紹介させていただきます。

http://www.esri.go.jp/jp/prj/hou/hou054/hou54_03_02.pdf

3 研究論文集
労働時間と睡眠時間
獨協大学経済学部 教授 阿部 正浩

要旨
この論文の目的は、日本人の睡眠行動と労働の関係を探ることにある。社会生活基本調査を用いて実証分析した結果、次のような結論が得られた。
一つ目の結論は、労働時間の長さは睡眠時間に影響するということである。男性の平均的な睡眠時間は女性に比べて長いが、その分布は広く、労働時間によって睡眠時間の長さが変化していることになる。女性の場合には雇用形態によってその度合いは異なるが、全般的に労働時間が長いほど睡眠時間は短くなる。二つ目の結論は、男性と女性正規雇用者の睡眠に関する固定時間費用は小さく、労働時間の変動を睡眠時間の長さで調整していることだ。1 日24 時間だから、一つの行動が長くなれば他の行動を短くするのは当然だ。しかし、男性と女性の正規雇用者に関しては、労働時間の長さを、他の行動ではなくて、睡眠を短くすることで調整している傾向にある。これに対して女性パート・アルバイトについては、家事の固定時間費用が低く、労働時間の変動を家事時間で吸収する傾向にある。
そして、睡眠時間の固定時間費用は高く、睡眠時間で調整は正規雇用者に比べて小さい。
以上の結論は、我が国において労働時間管理が、人々の健康管理の上でも重要な役割を果たすことを示唆する。特に正規雇用者の場合、他の雇用形態と比べて、労働時間の長さを睡眠時間で調整しようとする傾向にあり、長時間労働は睡眠不足をもたらす。たとえば、表4 の男性正規雇用者の労働時間の係数は、0.147 だが、これは労働時間が1 時間長くなる毎に9 分ほど睡眠時間が短くなることを意味する。ワーク・ライフ・バランス政策の推進は、仕事と家庭の両立だけでなく、国民の健康促進の上でも重要である。

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(論文)REM睡眠とnonーREM睡眠の両方を調節する神経を同定

さすがに今日は寒いです。うちの楓も良い色になり始めましたが、きれいな紅葉の為にはこの寒さが必要です。でも寒いです。

昨日ご紹介した筑波大学の柳沢教授はフォワードジェネティクス解析で特定遺伝子を発見する手法です。人為的な突然変異を起こした多くのマウスを作り、その中から目的とするマウスを見つけ出してその遺伝子の変異を確認するという手法です。
本日ご紹介の名古屋大学の山中教授はオプトジェネティクスで、機序を解析する手法です。特定の光に反応する部位を持つ遺伝子を組み込んだマウスを作り、特に脳内に光と反応する部位を作り出すことで、生きた状態でその機能を確認するという手法です。

名古屋大学 山中教授による「レム睡眠とノンレム睡眠の両方を調節する神経を同定」のプレスリリースがありましたのでご紹介させていただきます。
http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20140515_riem.pdf

いびきや睡眠時無呼吸を調べていくと、レム睡眠時とノンレム睡眠時の状態での違いが示唆されていて、ノンレム睡眠時は、睡眠時無呼吸患者でも静かに寝ている状態がみられるようです。しかしながら、なぜそうなのかまだまだ分かっていないことが多く、多くの研究者が眠りの科学的な解明を目指しています。

2014/5/14
レム睡眠とノンレム睡眠の両方を調節する神経を同定

名古屋大学環境医学研究所 ストレス受容・応答研究部門 神経系分野IIの研究グループ(山中章弘教授、常松友美研究員等)は、メラニン凝集ホルモン(MCH)を作る神経細胞(MCH 神経)が睡眠・覚醒の制御に関わっていることを様々な遺伝子改変マウスを用いることで解明しました。これまで、MCH 神経は摂食行動やエネルギー代謝に重要であることが報告されてきましたが、正確な生理的役割については十分わかっていませんでした。 今回研究グループは、MCH 神経の活動を光で操作すること、また運命制御することに成功し、以下の知見を見出しました。(1)MCH 神経を活性化させると、レム睡眠が始まる、(2)MCH 神経だけを脱落させると、ノンレム睡眠時間が減少した。これらのことから、MCH神経が睡眠の制御に関わっており、ノンレム睡眠とレム睡眠の両方の調節に重要な役割を担っていることを見出しました。今回の発見により、レム睡眠、ノンレム睡眠を調節する新たな神経回路が明らかになりました。未だに謎が多い睡眠覚醒を調節する神経回路とその動作の原理を理解することにつながり、今後睡眠薬の開発といった創薬に期待できると考えています。
なお、この研究成果は、5 月 14 日付(米国東部時間)で、米国神経科学学会誌「The Journal of Neuroscience(ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス)」に掲載されました。

レム睡眠とノンレム睡眠を調節する神経を同定
-睡眠覚醒を調節する新たな神経を発見-

【概要】
名古屋大学環境医学研究所神経系分野 II の研究グループ(山中章弘教授、常松友美研究員等)は、メラニン凝集ホルモン(MCH)を作る神経細胞(MCH 神経)が睡眠・覚醒の制御に関わっていることを様々な遺伝子改変マウスを用いることで解明しました。これまで、MCH 神経は摂食行動やエネルギー代謝に重要であることが報告されてきましたが、正確な生理的役割については十分分かっていませんでした。今回研究グループは、MCH 神経の活動を光で操作すること、また運命制御することに成功し、以下の知見を見出しました。(1)MCH 神経を活性化させると、レム睡眠が始まる、(2)MCH 神経だけを脱落させると、ノンレム睡眠時間が減少する。これらのことから、MCH神経が睡眠の制御に関わっており、ノンレム睡眠とレム睡眠の両方の調節に重要な役割を担っていることを見出しました。

【ポイント】
○ 神経活動の光操作技術を使って、MCH 神経だけの活動を光を使って活性化、抑制できる遺伝子改変マウスを作成しました。
○ MCH 神経の活動を活性化することで、レム睡眠を増やすことに成功しました。
○ MCH神経だけを脱落させたマウスでは、ノンレム睡眠時間が減少することが分かりました。

【背景】
ヒトの場合、1 日 8 時間の睡眠をとるとすると、実に人生の約 1/3 を睡眠に費やすことになります。睡眠には、脳が休んでいるノンレム睡眠と、脳が活動しているレム睡眠があります。必ずノンレム睡眠が先行し、その後にレム睡眠が現れます。一晩のうちにこのサイクルを約 90 分の周期で数回繰り返し、朝を迎えます。このノンレム睡眠とレム睡眠の切り替えの時に脳の中でどの神経が働いているのかよく分かっていませんでした。
今回の研究では、本能行動の制御に重要な脳の領域である視床下部に局在しているメラニン凝集ホルモン(MCH)を産生する神経に着目しました。MCH 神経はこれまで摂食行動やエネルギー代謝に関わっており、一方で睡眠にも関わっているという報告もあり、その生理的役割は研究者の中でも議論の的となっていました。そこで今回、MCH 神経だけの活動を急性的に光で操作する技術と、MCH 神経だけを慢性的に脱落させる技術を使って、MCH 神経の生理的役割を明らかにすることにしました。

【研究の内容】
本研究では、MCH 神経だけの活動を自在に制御したり、MCH 神経だけを脱落させたりするために、新たに 3 種類の遺伝子改変マウスの作出を行いました(図)。

(1) 青色の光を照射することで神経活動を活性化できる光スイッチ分子、チャネルロドプシン 2(注 1)を MCH 神経だけに発現するマウスを作成しました。このマウスの脳内に青色光を照射し、MCH 神経の活動だけを活性化すると、レム睡眠の割合が約 3 倍に増えることが分かりました。また、ノンレム睡眠の時にMCH神経を活性化した場合に、速やかにノンレム睡眠からレム睡眠に切り替わることを見出し、レム睡眠を誘導することに成功しました。このことから、MCH 神経の活性化がレム睡眠のスイッチとしての役割を持っている可能 性が考えられます。

(2) 緑色の光を照射することで神経活動を抑制できる光スイッチ分子、アーキロドプシン T (注 2)を MCH 神経だけに遺伝子導入したマウスを作成しました。このマウスの脳内に緑色光を照射し、MCH 神経の活動を抑制しました。しかし、マウスの睡眠覚醒の状態に変化は見られませんでした。このことは、MCH 神経の活動はレム睡眠を誘導するために十分条件であって、必要条件ではないことを示しています。脳の中には MCH 神経以外にもレム睡眠制御を担っている神経が存在している可能性を示唆する結果です。

(3) 次に、MCH 神経だけを特異的に脱落させてしまったら、マウスの睡眠がどう変化するのかを調べました。細胞死を誘導することのできるジフテリア毒素 A 断片を MCH 神経だけに発現させたマウスを作成しました。MCH 神経だけが脱落すると、1日の中での覚醒時間が増加し、ノンレム睡眠の時間が減少することが明らかとなりました。予想されたレム睡眠への影響は全く見られませんでした。このことから、MCH 神経は長期的にはノンレム睡眠の制御に関わっている可能性が考えられます。
以上のことから、MCH 神経は睡眠の制御に重要な神経であり、ノンレム睡眠とレム睡眠の制御に関わっていることを明らかにしました。

【成果の意義】
MCH 神経の生理的役割は十分わかっていませんでした。今回、MCH 神経だけの活動や運命を制御することで、MCH 神経がノンレム睡眠とレム睡眠の制御に関わっていることを示しました。 これらの結果からノンレム睡眠とレム睡眠を調節する神経回路とその動作原理を理解することにつながり、今後睡眠薬の開発など創薬に期待できる結果と考えています。

【用語説明】
注1、 青色光によって活性化される緑藻類クラミドモナス由来のタンパク質。陽イオンを通す膜タンパク質。光を照射することで神経細胞の活動を活性化することができる。
注2、 緑色光によって活性化される古細菌由来のタンパク質。水素イオンを細胞の中から外 に汲み出す膜タンパク質なので、光を照射することで神経細胞の活動を抑制すること ができる。

【論文名】
“Optogenetic manipulation of activity and temporally-controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation”
(MCH 神経活動の光操作と時期特異的な細胞死誘導の手法を用いた睡眠覚醒制御機構の解明)
Tomomi Tsunematsu, Takafumi Ueno, Sawako Tabuchi, Ayumu Inutsuka, Kenji F. Tanaka, Hidetoshi Hasuwa, Thomas S. Kilduff, Akira Terao, Akihiro Yamanaka
(常松友美、上野貴文、田淵紗和子、犬束歩、田中謙二、蓮輪英毅、Thomas S. Kilduff、寺尾晶、山中章弘)
掲載誌;The Journal of Neuroscience
研究内容を表した図

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(論文)REM睡眠non-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定

安眠のための科学って、実はそれほど進んでいるわけではありません。
人がなぜ眠るのか?
なぜ夢を見るのか?
なぜいびきをかくのか?
等は実はまだすべてわかったわけではないのです。それだけに情報はばらばらだし、いびきを止めるようなサプリやツールもたくさんあります。
医者でさえ、治せるわけでもないと断りながら、手術や対症療法を進めます。
その中でも論文として発表されるものは、少なくとも何人かの被検者を科学的に調査し、仮説を立て検証するという手順を踏んでいるだけ、調査結果データについては信ぴょう性が高いとみてよいと思っています。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構のレム睡眠ノンレム睡眠のプレスリリース論文をご紹介します。
レム睡眠の役割は、ノンレム睡眠の徐波の発生に寄与している。ノンレム睡眠の徐波とは、記憶の定着やシナプスの結合を強める効果があることが分かっているので、レム睡眠が阻害されると、記憶力が弱くなったりするのかもしれません。

これまで、夢を見るのは睡眠の状態の中でもREM睡眠(急速眼球運動)の時とされていましたが、non-REM睡眠時であっても、脳の活動状況によって夢を見ていることが確認されました。

実はこれまでもnon-REM睡眠時にも、夢を見ていることがある事はわかっていたのですが、その仕組みについてはわかっていませんでした。
夢を見ているときには、脳の中で高周波電気活動が生じるのですが、脳の後部が高周波電気活動を示す「ホットゾーン」の活動をモニタリングすることで、92%の確率で夢を見ていることが確認でき、81%の確率で夢を見ていないことが確認できたということです。

更には、夢の内容も脳の活動領域の活性を確認することで特定できることが分かりました。
言語知覚及び理解に関与する大脳皮質の領域で活動を引き起こしたときには、夢の中で会話をしていたり、人が出てくる場合には脳の顔認識をつかさどる領域が活動していたということです。

実験には46人のボランティアに256の電極で覆われたネットを着用して眠ってもらい、脳内の電気活動のモニタリングと被検者の夢の報告を比較したもので調べた結果です。

この実験は人の意識を研究する一環で、夢を見ているときは、起きて活動しているときと同じ脳の領域を使っており、夢はその人の本当の経験となっている。
「人の意識と脳領域の関係を理解する」意識の根幹をなすものが何かということの研究です。
今話題のAI研究でも意識というものを最終的に機械が持てるのかということが話題になったりします。
人間とは何かというものを研究するうえで、夢を見ることも謎を解明する糸口なのですね。

フィリップ・K・ディックの「アンドロイドは電気ひつじの夢を見るか?」というSF(映画ブレードランナーの原作)を思い出します。

(論文)REM睡眠non-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定
「レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンの同定により明らかにされたレム睡眠の役割」(1筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構,2理化学研究所脳科学総合研究センター 行動遺伝学技術開発チーム)
http://first.lifesciencedb.jp/archives/11921

目 次
要 約
はじめに
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
おわりに
文 献
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著者プロフィール

要 約
哺乳類の睡眠はレム睡眠とノンレム睡眠という2つの独立したステージからなる.レム睡眠において夢をみることがよく知られているが,その役割は脳科学における最大の謎のひとつであった.また,レム睡眠とノンレム睡眠はそれぞれ特徴的な脳の活動をともなうが,そのあいだをすばやく切り替える機構についてもよくわかっていなかった.今回,筆者らは,マウスの胎生期において特定の細胞系譜を遺伝学的に標識し,生後にその神経活動を化学遺伝学的に操作するという新規のアプローチにより,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンを同定した.さらに,同じ細胞系譜から生じ隣接する位置へと移動するニューロンが睡眠から覚醒への切り替えを担うことも明らかにされた.そして,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの下流においてはたらく抑制性のニューロンも同定された.これらの発見を生かし,従来とはまったく異なる,外部からの刺激によらないレム睡眠の操作法を確立したことにより,レム睡眠には記憶の形成や脳の機能の回復において重要な神経活動とされる除波をノンレム睡眠において誘発する役割のあることが明らかにされた.この作用を介し,レム睡眠が脳の発達や学習に貢献している可能性が示唆された。

はじめに
レム睡眠およびノンレム睡眠がみられるのは鳥類や哺乳類など発達した大脳をもつ脊椎動物のみである.したがって,レム睡眠およびノンレム睡眠は脳の高等な機能にかかわると考えられてきた.レム睡眠は新生児期1) や学習の直後に多い2) ことが知られていたが,レム睡眠を強制的な覚醒により阻害する実験では刺激そのものによるストレスが生じてしまうなど,レム睡眠を有効に阻害する方法がなかったため,その具体的な役割はわかっていなかった.
また,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えの機構を解き明かそうと数多くの研究がなされてきた.これまでに,脳幹の橋被蓋野とよばれる領域がノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに重要であることが示唆されていたが3-5),その反対の,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの機構についてはよくわかっていなかった.おもに用いられてきた薬理学的な実験では細胞種や厳密な領域に対する特異性を欠くこともあり,複数の研究グループにより,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えに関する異なるモデルが提唱されてきたが,いずれも決定的な証拠はなかった.
脳幹は明確な神経核の構造を欠き複雑なうえ,機能的にも多様なニューロンのあつまりである.これまでの技術では,特定の機能をもつニューロンのみを解析することは困難であった.今回,筆者らは,ニューロンの機能はその発生学的な起源とリンクするという仮説にたち,発生学的な手法と化学遺伝学的な手法とを組み合わせ,特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識して操作し睡眠の制御への関与について検討した.その結果,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定に成功した.また,これらの新たに同定したニューロンの操作により,刺激に依存しない新規なレム睡眠の阻害法を確立し,レム睡眠の機能についても解析した.
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
脳幹はヘテロな性質および機能をもつニューロンのあつまりであり,正確な機能の解析や評価は困難であった.そこで,発生学的な手法により特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識し操作することにより,特定の機能をもつニューロンを抽出することを試みた.ここで注目した小脳菱脳唇は胎生期に一過的に現われる神経上皮で,小脳の顆粒細胞の発生学的な起源としてよく知られている.一方,近年,小脳菱脳唇の一部の細胞が大きく移動して脳幹の橋のグルタミン酸作動性ニューロンへと分化することが報告された6,7).そこで,これらの小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンが睡眠の覚醒に関与しているかどうか検討した.
これらのニューロンを特異的に操作するため,胎生期において小脳菱脳唇の神経前駆細胞を遺伝学的に標識し,出生ののち,その標識に依存してニューロンの活動の人為的な操作を可能にするような遺伝子を発現させた.具体的には,小脳菱脳唇のマーカー遺伝子であるAtoh1遺伝子のプロモーターの制御のもとでタモキシフェンに依存的なCreを発現するマウスを作製した.このマウスを,Creに依存して転写因子tTAを発現するマウスと交配し,小脳菱脳唇から脳幹の細胞が生じる胎生期10.5日目にタモキシフェンを投与した.これにより,小脳菱脳唇の神経前駆細胞およびその子孫の細胞はtTAを発現するようになる.そして,成体になったのち,人工的にデザインされたGタンパク質共役受容体DREADD-hM3DqをtTAに依存して発現するアデノ随伴ウイルスベクターを局所に注入し,これらのニューロンのみを操作することを可能にした.このDREADD-hM3DqはリガンドであるCNOを腹腔内投与することにより一過的に神経興奮をひき起こす8).
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンは,その分布からおおまかに2つ,正中線の近くに位置するものと遠くに位置するものとに分けられた(図1).正中線に近いニューロンは外背側被蓋核から内側傍小脳脚核にかけて分布していた.一方,正中線から遠いニューロンは外側傍小脳脚核を中心に分布していた.
図1 共通の発生学的な起源に由来するニューロンによる睡眠と覚醒およびレム睡眠とノンレム睡眠の制御
胎生期に小脳菱脳唇において生じた神経前駆細胞のうち,脳幹橋の正中線の近くに移動したニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを,正中線から遠くに移動したニューロンは睡眠から覚醒への切り替えを制御する.

正中線の近くに位置するニューロンにDREADD-hM3Dqを発現させ,CNOの投与により活性化させたのち,睡眠と覚醒のサイクルを観察した.その結果,レム睡眠が強く抑制され,代わりに,ノンレム睡眠が増加した.一方,覚醒の量に影響はみられなかった.したがって,正中線の近くに位置するニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うことが判明した.
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンのうち,正中線から遠くに位置するニューロンを活性化させたところ,さきの結果とは対照的に,睡眠そのものの量が大幅に減少し覚醒が強く誘導された.ほかの研究グループから,この近辺のグルタミン酸作動性ニューロンが覚醒を促進することが報告されていたが9),同定された正中線から遠いニューロンと同一のニューロンである可能性が高いと考えられた.以上のことから,小脳菱脳唇は,レム睡眠とノンレム睡眠,覚醒と睡眠など,さまざまな脳の状態の切り替えを担うニューロンの共通の発生学的な起源であることが判明した.
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
正中線の近くに位置するニューロンがどのような機構によりレム睡眠を制御しているのか調べるため,その投射先を調べたところ,軸索を吻側へと伸ばし中脳深部核の背側の領域へと投射していた.この領域には古典的な薬理学的な実験からレム睡眠を抑制するニューロンの存在が示唆されていたが,どのような細胞種がかかわるかについては不明であった4,10).この領域の抑制性のGABA作動性ニューロンに注目し,DREADD-hM3Dqを発現させて神経活動を誘導したところ,正中線に近いニューロンを活性化したときと同様に,ノンレム睡眠が増加しレム睡眠が抑制された.反対に,神経活動を抑制するDREADD-hM4Diを発現させて神経活動を抑制したところ,レム睡眠が誘導された.これらの結果から,正中線の近くに位置するニューロンは,中脳深部核の背側部のGABA作動性ニューロンをつうじてレム睡眠を制御していることが強く示唆された.
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
レム睡眠の役割はほとんど不明である.これまでのレム睡眠の機能に関する研究においては,対象がレム睡眠に入るとただちに外部から刺激をくわえ,覚醒させることによりレム睡眠を強制的に終了させる方法が広く用いられてきた.しかしながら,この方法では,レム睡眠だけでなくノンレム睡眠の量も大幅に減少させてしまう点や,対象に大きなストレスがかかる点などから,その結果は解釈がむずかしく,純粋にレム睡眠が減少したためとはいえないという問題があった.一方,レム睡眠を制御する中枢に対する化学遺伝学的な操作によりレム睡眠を阻害することが可能になったことから,この新規に確立されたレム睡眠の阻害法を用いてレム睡眠の機能について検討した.
レム睡眠を阻害されたマウスにはいっけん影響はないようにみえたが,時間がたつにつれ,睡眠そのものの質に影響が現われた.具体的には,ノンレム睡眠において生じる徐波とよばれる脳の活動がしだいに低下した.徐波とは周波数4 Hz以下のゆっくりとした脳波であり,大脳皮質のニューロンの膜電位が同調してゆっくり振動することにより生じる.深いノンレム睡眠の際に生じやすく,神経の可塑性に貢献することが知られている11,12).今回のレム睡眠の阻害実験では,この徐波はしだいに減弱したが,レム睡眠の操作の効果がきれてふたたび正常なレム睡眠に入ると,その直後に,ノンレム睡眠における徐波の成分ももとのレベルに回復した.反対に,レム睡眠を人為的に増加させるとノンレム睡眠における徐波は強まった.また,レム睡眠を操作していない自然な睡眠においても,レム睡眠の長さとそれにつづくノンレム睡眠における徐波の成分とのあいだには正の相関関係があった.これらの結果をあわせて,レム睡眠がノンレム睡眠における徐波の発生に寄与していることが明らかにされた.マウスでは睡眠のあいだ頻繁に短い覚醒がみられるが,これらの覚醒については,レム睡眠のような徐波を促進する効果は確認されなかった.したがって,レム睡眠と覚醒は大脳の活動が活発となるという点においては共通するが,徐波の誘導に関しては効果が異なると考えられた.
おわりに
今回,筆者らは,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの起こる機構,および,レム睡眠が徐波の発生に関与するというその生理的な意義の一端について明らかにした.レム睡眠が誘導する徐波には,記憶の定着を促進する効果11) やシナプスの結合を強める効果12) のあることが知られている.今回の結果をふまえると,レム睡眠が徐波の発生をつうじて記憶の定着に関与している可能性が示唆される.今後,レム睡眠の操作の可能なマウスにおいて学習能力や記憶力を検証することにより,レム睡眠が記憶や学習にどのように寄与するのかについてさらなる解明が期待される.
なお,今回の筆者らの報告とほぼ同じ時期に,米国の研究グループにより,延髄に存在するGABA作動性ニューロンが,筆者らにより同定された中脳深部核のGABA作動性ニューロンと同一と考えられるニューロンに投射し,レム睡眠を制御しているという報告が発表された13).筆者らの結果とあわせると,中脳深部核のGABA作動性ニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えにおいて中枢的な役割を担うことが推察される.
一方,ノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに関しては,どのような細胞種が重要なのか詳細は不明なままである.ネコの橋被蓋野の青斑下核という領域にアセチルコリン受容体の作動薬を注入するとレム睡眠が強く誘導されることが知られている3).このレム睡眠の誘導にかかわる青斑下核のニューロンのアイデンティティの解明は今後の重要な課題のひとつである.
また,今回の研究においては,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンがどの神経前駆細胞に由来するのかを調べることにより,その発生学的な起源として小脳菱脳唇が同定された.興味深いことに,この小脳菱脳唇の神経前駆細胞からは,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンだけでなく,睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも生じることが判明した.この研究から,小脳菱脳唇から脳の状態の切り替えを担うスイッチとなる多様なニューロンを生じることがはじめて明らかにされた.小脳菱脳唇はレム睡眠およびノンレム睡眠のみられない硬骨魚類においても保存されており,今回の発見は,睡眠と覚醒だけの単純な脳の状態しかもたない生物から,レム睡眠やノンレム睡眠といったより複雑な脳の状態をもつ生物が進化した歴史の理解にもつながると期待される.

文 献
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著者プロフィール
林 悠(Yu Hayashi)
略歴:2008年 東京大学大学院理学系研究科博士課程 修了.同年 理化学研究所脳科学総合研究センター 基礎科学特別研究員を経て,2013年より筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教.
研究テーマ:睡眠の意義,機構,進化.
抱負:なぜ眠るのか,なぜ夢をみるのかについて明らかにしたい.
柏木 光昭(Mitsuaki Kashiwagi)
筑波大学大学院人間総合科学研究科修士課程 在学中.
糸原 重美(Shigeyoshi Itohara)
理化学研究所脳科学総合研究センター チームリーダー.

© 2015 林 悠・柏木光昭・糸原重美 Licensed under CC 表示 2.1 日本

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