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(論文紹介)労働時間と睡眠時間

大宮公園には児童スポーツランドと小動物園があります。写真の飛行塔は70年位前に作られた施設のようですが、ちゃんとメンテナンスしていまでも使えるようです。

(論文紹介)労働時間と睡眠時間
労働時間が睡眠時間にどう影響するかを調べた報告書です。仕事とストレス。ストレスと睡眠。よく考えなければいけません。
全文は長いので、以下のURLで原文をご覧ください。ここでは要旨のみをご紹介させていただきます。
http://www.esri.go.jp/jp/prj/hou/hou054/hou54_03_02.pdf
3 研究論文集

労働時間と睡眠時間
獨協大学経済学部 教授 阿部 正浩

要旨
この論文の目的は、日本人の睡眠行動と労働の関係を探ることにある。社会生活基本調査を用いて実証分析した結果、次のような結論が得られた。
一つ目の結論は、労働時間の長さは睡眠時間に影響するということである。男性の平均的な睡眠時間は女性に比べて長いが、その分布は広く、労働時間によって睡眠時間の長さが変化していることになる。女性の場合には雇用形態によってその度合いは異なるが、全般的に労働時間が長いほど睡眠時間は短くなる。二つ目の結論は、男性と女性正規雇用者の睡眠に関する固定時間費用は小さく、労働時間の変動を睡眠時間の長さで調整していることだ。1 日24 時間だから、一つの行動が長くなれば他の行動を短くするのは当然だ。しかし、男性と女性の正規雇用者に関しては、労働時間の長さを、他の行動ではなくて、睡眠を短くすることで調整している傾向にある。これに対して女性パート・アルバイトについては、家事の固定時間費用が低く、労働時間の変動を家事時間で吸収する傾向にある。
そして、睡眠時間の固定時間費用は高く、睡眠時間で調整は正規雇用者に比べて小さい。
以上の結論は、我が国において労働時間管理が、人々の健康管理の上でも重要な役割を果たすことを示唆する。特に正規雇用者の場合、他の雇用形態と比べて、労働時間の長さを睡眠時間で調整しようとする傾向にあり、長時間労働は睡眠不足をもたらす。たとえば、表4 の男性正規雇用者の労働時間の係数は、0.147 だが、これは労働時間が1 時間長くなる毎に9 分ほど睡眠時間が短くなることを意味する。ワーク・ライフ・バランス政策の推進は、仕事と家庭の両立だけでなく、国民の健康促進の上でも重要である。

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(論文紹介)REM睡眠とnon-REM睡眠の両方を調節する神経を同定

テナガザルを見る子供
テナガザルも子供に興味を持ってみているようです。

昨日ご紹介した筑波大学の柳沢教授はフォワードジェネティクス解析で特定遺伝子を発見する手法です。人為的な突然変異を起こした多くのマウスを作り、その中から目的とするマウスを見つけ出してその遺伝子の変異を確認するという手法です。
本日ご紹介の名古屋大学の山中教授はオプトジェネティクスで、機序を解析する手法です。特定の光に反応する部位を持つ遺伝子を組み込んだマウスを作り、特に脳内に光と反応する部位を作り出すことで、生きた状態でその機能を確認するという手法です。

名古屋大学 山中教授による「レム睡眠とノンレム睡眠の両方を調節する神経を同定」のプレスリリースがありましたのでご紹介させていただきます。
http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20140515_riem.pdf

いびきや睡眠時無呼吸を調べていくと、レム睡眠時とノンレム睡眠時の状態での違いが示唆されていて、ノンレム睡眠時は、睡眠時無呼吸患者でも静かに寝ている状態がみられるようです。しかしながら、なぜそうなのかまだまだ分かっていないことが多く、多くの研究者が眠りの科学的な解明を目指しています。

2014/5/14
レム睡眠とノンレム睡眠の両方を調節する神経を同定

名古屋大学環境医学研究所 ストレス受容・応答研究部門 神経系分野IIの研究グループ(山中章弘教授、常松友美研究員等)は、メラニン凝集ホルモン(MCH)を作る神経細胞(MCH 神経)が睡眠・覚醒の制御に関わっていることを様々な遺伝子改変マウスを用いることで解明しました。これまで、MCH 神経は摂食行動やエネルギー代謝に重要であることが報告されてきましたが、正確な生理的役割については十分わかっていませんでした。 今回研究グループは、MCH 神経の活動を光で操作すること、また運命制御することに成功し、以下の知見を見出しました。(1)MCH 神経を活性化させると、レム睡眠が始まる、(2)MCH 神経だけを脱落させると、ノンレム睡眠時間が減少した。これらのことから、MCH神経が睡眠の制御に関わっており、ノンレム睡眠とレム睡眠の両方の調節に重要な役割を担っていることを見出しました。今回の発見により、レム睡眠、ノンレム睡眠を調節する新たな神経回路が明らかになりました。未だに謎が多い睡眠覚醒を調節する神経回路とその動作の原理を理解することにつながり、今後睡眠薬の開発といった創薬に期待できると考えています。
なお、この研究成果は、5 月 14 日付(米国東部時間)で、米国神経科学学会誌「The Journal of Neuroscience(ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス)」に掲載されました。

レム睡眠とノンレム睡眠を調節する神経を同定
-睡眠覚醒を調節する新たな神経を発見-

【概要】
名古屋大学環境医学研究所神経系分野 II の研究グループ(山中章弘教授、常松友美研究員等)は、メラニン凝集ホルモン(MCH)を作る神経細胞(MCH 神経)が睡眠・覚醒の制御に関わっていることを様々な遺伝子改変マウスを用いることで解明しました。これまで、MCH 神経は摂食行動やエネルギー代謝に重要であることが報告されてきましたが、正確な生理的役割については十分分かっていませんでした。今回研究グループは、MCH 神経の活動を光で操作すること、また運命制御することに成功し、以下の知見を見出しました。(1)MCH 神経を活性化させると、レム睡眠が始まる、(2)MCH 神経だけを脱落させると、ノンレム睡眠時間が減少する。これらのことから、MCH神経が睡眠の制御に関わっており、ノンレム睡眠とレム睡眠の両方の調節に重要な役割を担っていることを見出しました。

【ポイント】
○ 神経活動の光操作技術を使って、MCH 神経だけの活動を光を使って活性化、抑制できる遺伝子改変マウスを作成しました。
○ MCH 神経の活動を活性化することで、レム睡眠を増やすことに成功しました。
○ MCH神経だけを脱落させたマウスでは、ノンレム睡眠時間が減少することが分かりました。

【背景】
ヒトの場合、1 日 8 時間の睡眠をとるとすると、実に人生の約 1/3 を睡眠に費やすことになります。睡眠には、脳が休んでいるノンレム睡眠と、脳が活動しているレム睡眠があります。必ずノンレム睡眠が先行し、その後にレム睡眠が現れます。一晩のうちにこのサイクルを約 90 分の周期で数回繰り返し、朝を迎えます。このノンレム睡眠とレム睡眠の切り替えの時に脳の中でどの神経が働いているのかよく分かっていませんでした。
今回の研究では、本能行動の制御に重要な脳の領域である視床下部に局在しているメラニン凝集ホルモン(MCH)を産生する神経に着目しました。MCH 神経はこれまで摂食行動やエネルギー代謝に関わっており、一方で睡眠にも関わっているという報告もあり、その生理的役割は研究者の中でも議論の的となっていました。そこで今回、MCH 神経だけの活動を急性的に光で操作する技術と、MCH 神経だけを慢性的に脱落させる技術を使って、MCH 神経の生理的役割を明らかにすることにしました。
【研究の内容】
本研究では、MCH 神経だけの活動を自在に制御したり、MCH 神経だけを脱落させたりするために、新たに 3 種類の遺伝子改変マウスの作出を行いました。

(1) 青色の光を照射することで神経活動を活性化できる光スイッチ分子、チャネルロドプシン 2(注 1)を MCH 神経だけに発現するマウスを作成しました。このマウスの脳内に青色光を照射し、MCH 神経の活動だけを活性化すると、レム睡眠の割合が約 3 倍に増えることが分かりました。また、ノンレム睡眠の時にMCH神経を活性化した場合に、速やかにノンレム睡眠からレム睡眠に切り替わることを見出し、レム睡眠を誘導することに成功しました。このことから、MCH 神経の活性化がレム睡眠のスイッチとしての役割を持っている可能 性が考えられます。

(2) 緑色の光を照射することで神経活動を抑制できる光スイッチ分子、アーキロドプシン T (注 2)を MCH 神経だけに遺伝子導入したマウスを作成しました。このマウスの脳内に緑色光を照射し、MCH 神経の活動を抑制しました。しかし、マウスの睡眠覚醒の状態に変化は見られませんでした。このことは、MCH 神経の活動はレム睡眠を誘導するために十分条件であって、必要条件ではないことを示しています。脳の中には MCH 神経以外にもレム睡眠制御を担っている神経が存在している可能性を示唆する結果です。

(3) 次に、MCH 神経だけを特異的に脱落させてしまったら、マウスの睡眠がどう変化するのかを調べました。細胞死を誘導することのできるジフテリア毒素 A 断片を MCH 神経だけに発現させたマウスを作成しました。MCH 神経だけが脱落すると、1日の中での覚醒時間が増加し、ノンレム睡眠の時間が減少することが明らかとなりました。予想されたレム睡眠への影響は全く見られませんでした。このことから、MCH 神経は長期的にはノンレム睡眠の制御に関わっている可能性が考えられます。
以上のことから、MCH 神経は睡眠の制御に重要な神経であり、ノンレム睡眠とレム睡眠の制御に関わっていることを明らかにしました。

【成果の意義】
MCH 神経の生理的役割は十分わかっていませんでした。今回、MCH 神経だけの活動や運命を制御することで、MCH 神経がノンレム睡眠とレム睡眠の制御に関わっていることを示しました。 これらの結果からノンレム睡眠とレム睡眠を調節する神経回路とその動作原理を理解することにつながり、今後睡眠薬の開発など創薬に期待できる結果と考えています。

【用語説明】
注1、 青色光によって活性化される緑藻類クラミドモナス由来のタンパク質。陽イオンを通す膜タンパク質。光を照射することで神経細胞の活動を活性化することができる。
注2、 緑色光によって活性化される古細菌由来のタンパク質。水素イオンを細胞の中から外 に汲み出す膜タンパク質なので、光を照射することで神経細胞の活動を抑制すること ができる。

【論文名】
“Optogenetic manipulation of activity and temporally-controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation”
(MCH 神経活動の光操作と時期特異的な細胞死誘導の手法を用いた睡眠覚醒制御機構の解明)
Tomomi Tsunematsu, Takafumi Ueno, Sawako Tabuchi, Ayumu Inutsuka, Kenji F. Tanaka, Hidetoshi Hasuwa, Thomas S. Kilduff, Akira Terao, Akihiro Yamanaka
(常松友美、上野貴文、田淵紗和子、犬束歩、田中謙二、蓮輪英毅、Thomas S. Kilduff、寺尾晶、山中章弘)
掲載誌;The Journal of Neuroscience
研究内容を表した図

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(論文紹介)REM睡眠non-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定

安眠のための科学って、実はそれほど進んでいるわけではありません。
人がなぜ眠るのか?
なぜ夢を見るのか?
なぜいびきをかくのか?
等は実はまだすべてわかったわけではないのです。それだけに情報はばらばらだし、いびきを止めるようなサプリやツールもたくさんあります。
医者でさえ、治せるわけでもないと断りながら、手術や対症療法を進めます。
その中でも論文として発表されるものは、少なくとも何人かの被検者を科学的に調査し、仮説を立て検証するという手順を踏んでいるだけ、調査結果データについては信ぴょう性が高いとみてよいと思っています。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構のレム睡眠ノンレム睡眠のプレスリリース論文をご紹介します。
レム睡眠の役割は、ノンレム睡眠の徐波の発生に寄与している。ノンレム睡眠の徐波とは、記憶の定着やシナプスの結合を強める効果があることが分かっているので、レム睡眠が阻害されると、記憶力が弱くなったりするのかもしれません。

これまで、夢を見るのは睡眠の状態の中でもREM睡眠(急速眼球運動)の時とされていましたが、non-REM睡眠時であっても、脳の活動状況によって夢を見ていることが確認されました。

実はこれまでもnon-REM睡眠時にも、夢を見ていることがある事はわかっていたのですが、その仕組みについてはわかっていませんでした。
夢を見ているときには、脳の中で高周波電気活動が生じるのですが、脳の後部が高周波電気活動を示す「ホットゾーン」の活動をモニタリングすることで、92%の確率で夢を見ていることが確認でき、81%の確率で夢を見ていないことが確認できたということです。更には、夢の内容も脳の活動領域の活性を確認することで特定できることが分かりました。
言語知覚及び理解に関与する大脳皮質の領域で活動を引き起こしたときには、夢の中で会話をしていたり、人が出てくる場合には脳の顔認識をつかさどる領域が活動していたということです。

実験には46人のボランティアに256の電極で覆われたネットを着用して眠ってもらい、脳内の電気活動のモニタリングと被検者の夢の報告を比較したもので調べた結果です。

この実験は人の意識を研究する一環で、夢を見ているときは、起きて活動しているときと同じ脳の領域を使っており、夢はその人の本当の経験となっている。
「人の意識と脳領域の関係を理解する」意識の根幹をなすものが何かということの研究です。
今話題のAI研究でも意識というものを最終的に機械が持てるのかということが話題になったりします。
人間とは何かというものを研究するうえで、夢を見ることも謎を解明する糸口なのですね。

フィリップ・K・ディックの「アンドロイドは電気ひつじの夢を見るか?」というSF(映画ブレードランナーの原作)を思い出します。

(論文)REM睡眠non-REM睡眠の切り替えを担うニューロンの同定
「レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンの同定により明らかにされたレム睡眠の役割」(1筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構,2理化学研究所脳科学総合研究センター 行動遺伝学技術開発チーム)
http://first.lifesciencedb.jp/archives/11921

目 次
要 約
はじめに
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
おわりに
文 献
著者プロフィール

要 約
哺乳類の睡眠はレム睡眠とノンレム睡眠という2つの独立したステージからなる.レム睡眠において夢をみることがよく知られているが,その役割は脳科学における最大の謎のひとつであった.また,レム睡眠とノンレム睡眠はそれぞれ特徴的な脳の活動をともなうが,そのあいだをすばやく切り替える機構についてもよくわかっていなかった.今回,筆者らは,マウスの胎生期において特定の細胞系譜を遺伝学的に標識し,生後にその神経活動を化学遺伝学的に操作するという新規のアプローチにより,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンを同定した.さらに,同じ細胞系譜から生じ隣接する位置へと移動するニューロンが睡眠から覚醒への切り替えを担うことも明らかにされた.そして,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの下流においてはたらく抑制性のニューロンも同定された.これらの発見を生かし,従来とはまったく異なる,外部からの刺激によらないレム睡眠の操作法を確立したことにより,レム睡眠には記憶の形成や脳の機能の回復において重要な神経活動とされる除波をノンレム睡眠において誘発する役割のあることが明らかにされた.この作用を介し,レム睡眠が脳の発達や学習に貢献している可能性が示唆された。

はじめに
レム睡眠およびノンレム睡眠がみられるのは鳥類や哺乳類など発達した大脳をもつ脊椎動物のみである.したがって,レム睡眠およびノンレム睡眠は脳の高等な機能にかかわると考えられてきた.レム睡眠は新生児期1) や学習の直後に多い2) ことが知られていたが,レム睡眠を強制的な覚醒により阻害する実験では刺激そのものによるストレスが生じてしまうなど,レム睡眠を有効に阻害する方法がなかったため,その具体的な役割はわかっていなかった.
また,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えの機構を解き明かそうと数多くの研究がなされてきた.これまでに,脳幹の橋被蓋野とよばれる領域がノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに重要であることが示唆されていたが3-5),その反対の,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの機構についてはよくわかっていなかった.おもに用いられてきた薬理学的な実験では細胞種や厳密な領域に対する特異性を欠くこともあり,複数の研究グループにより,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えに関する異なるモデルが提唱されてきたが,いずれも決定的な証拠はなかった.
脳幹は明確な神経核の構造を欠き複雑なうえ,機能的にも多様なニューロンのあつまりである.これまでの技術では,特定の機能をもつニューロンのみを解析することは困難であった.今回,筆者らは,ニューロンの機能はその発生学的な起源とリンクするという仮説にたち,発生学的な手法と化学遺伝学的な手法とを組み合わせ,特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識して操作し睡眠の制御への関与について検討した.その結果,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定に成功した.また,これらの新たに同定したニューロンの操作により,刺激に依存しない新規なレム睡眠の阻害法を確立し,レム睡眠の機能についても解析した.
1.レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンの同定
脳幹はヘテロな性質および機能をもつニューロンのあつまりであり,正確な機能の解析や評価は困難であった.そこで,発生学的な手法により特定の細胞系譜に由来するニューロンのみを標識し操作することにより,特定の機能をもつニューロンを抽出することを試みた.ここで注目した小脳菱脳唇は胎生期に一過的に現われる神経上皮で,小脳の顆粒細胞の発生学的な起源としてよく知られている.一方,近年,小脳菱脳唇の一部の細胞が大きく移動して脳幹の橋のグルタミン酸作動性ニューロンへと分化することが報告された6,7).そこで,これらの小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンが睡眠の覚醒に関与しているかどうか検討した.
これらのニューロンを特異的に操作するため,胎生期において小脳菱脳唇の神経前駆細胞を遺伝学的に標識し,出生ののち,その標識に依存してニューロンの活動の人為的な操作を可能にするような遺伝子を発現させた.具体的には,小脳菱脳唇のマーカー遺伝子であるAtoh1遺伝子のプロモーターの制御のもとでタモキシフェンに依存的なCreを発現するマウスを作製した.このマウスを,Creに依存して転写因子tTAを発現するマウスと交配し,小脳菱脳唇から脳幹の細胞が生じる胎生期10.5日目にタモキシフェンを投与した.これにより,小脳菱脳唇の神経前駆細胞およびその子孫の細胞はtTAを発現するようになる.そして,成体になったのち,人工的にデザインされたGタンパク質共役受容体DREADD-hM3DqをtTAに依存して発現するアデノ随伴ウイルスベクターを局所に注入し,これらのニューロンのみを操作することを可能にした.このDREADD-hM3DqはリガンドであるCNOを腹腔内投与することにより一過的に神経興奮をひき起こす8).
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンは,その分布からおおまかに2つ,正中線の近くに位置するものと遠くに位置するものとに分けられた(図1).正中線に近いニューロンは外背側被蓋核から内側傍小脳脚核にかけて分布していた.一方,正中線から遠いニューロンは外側傍小脳脚核を中心に分布していた.
図1 共通の発生学的な起源に由来するニューロンによる睡眠と覚醒およびレム睡眠とノンレム睡眠の制御
胎生期に小脳菱脳唇において生じた神経前駆細胞のうち,脳幹橋の正中線の近くに移動したニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを,正中線から遠くに移動したニューロンは睡眠から覚醒への切り替えを制御する.

正中線の近くに位置するニューロンにDREADD-hM3Dqを発現させ,CNOの投与により活性化させたのち,睡眠と覚醒のサイクルを観察した.その結果,レム睡眠が強く抑制され,代わりに,ノンレム睡眠が増加した.一方,覚醒の量に影響はみられなかった.したがって,正中線の近くに位置するニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うことが判明した.
2.睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも同一の発生学的な起源から生じる
小脳菱脳唇に由来する脳幹のニューロンのうち,正中線から遠くに位置するニューロンを活性化させたところ,さきの結果とは対照的に,睡眠そのものの量が大幅に減少し覚醒が強く誘導された.ほかの研究グループから,この近辺のグルタミン酸作動性ニューロンが覚醒を促進することが報告されていたが9),同定された正中線から遠いニューロンと同一のニューロンである可能性が高いと考えられた.以上のことから,小脳菱脳唇は,レム睡眠とノンレム睡眠,覚醒と睡眠など,さまざまな脳の状態の切り替えを担うニューロンの共通の発生学的な起源であることが判明した.
3.レム睡眠からノンレム睡眠の切り替えを担うGABA作動性ニューロンの同定
正中線の近くに位置するニューロンがどのような機構によりレム睡眠を制御しているのか調べるため,その投射先を調べたところ,軸索を吻側へと伸ばし中脳深部核の背側の領域へと投射していた.この領域には古典的な薬理学的な実験からレム睡眠を抑制するニューロンの存在が示唆されていたが,どのような細胞種がかかわるかについては不明であった4,10).この領域の抑制性のGABA作動性ニューロンに注目し,DREADD-hM3Dqを発現させて神経活動を誘導したところ,正中線に近いニューロンを活性化したときと同様に,ノンレム睡眠が増加しレム睡眠が抑制された.反対に,神経活動を抑制するDREADD-hM4Diを発現させて神経活動を抑制したところ,レム睡眠が誘導された.これらの結果から,正中線の近くに位置するニューロンは,中脳深部核の背側部のGABA作動性ニューロンをつうじてレム睡眠を制御していることが強く示唆された.
4.レム睡眠はノンレム睡眠における徐波の発生に寄与する
レム睡眠の役割はほとんど不明である.これまでのレム睡眠の機能に関する研究においては,対象がレム睡眠に入るとただちに外部から刺激をくわえ,覚醒させることによりレム睡眠を強制的に終了させる方法が広く用いられてきた.しかしながら,この方法では,レム睡眠だけでなくノンレム睡眠の量も大幅に減少させてしまう点や,対象に大きなストレスがかかる点などから,その結果は解釈がむずかしく,純粋にレム睡眠が減少したためとはいえないという問題があった.一方,レム睡眠を制御する中枢に対する化学遺伝学的な操作によりレム睡眠を阻害することが可能になったことから,この新規に確立されたレム睡眠の阻害法を用いてレム睡眠の機能について検討した.
レム睡眠を阻害されたマウスにはいっけん影響はないようにみえたが,時間がたつにつれ,睡眠そのものの質に影響が現われた.具体的には,ノンレム睡眠において生じる徐波とよばれる脳の活動がしだいに低下した.徐波とは周波数4 Hz以下のゆっくりとした脳波であり,大脳皮質のニューロンの膜電位が同調してゆっくり振動することにより生じる.深いノンレム睡眠の際に生じやすく,神経の可塑性に貢献することが知られている11,12).今回のレム睡眠の阻害実験では,この徐波はしだいに減弱したが,レム睡眠の操作の効果がきれてふたたび正常なレム睡眠に入ると,その直後に,ノンレム睡眠における徐波の成分ももとのレベルに回復した.反対に,レム睡眠を人為的に増加させるとノンレム睡眠における徐波は強まった.また,レム睡眠を操作していない自然な睡眠においても,レム睡眠の長さとそれにつづくノンレム睡眠における徐波の成分とのあいだには正の相関関係があった.これらの結果をあわせて,レム睡眠がノンレム睡眠における徐波の発生に寄与していることが明らかにされた.マウスでは睡眠のあいだ頻繁に短い覚醒がみられるが,これらの覚醒については,レム睡眠のような徐波を促進する効果は確認されなかった.したがって,レム睡眠と覚醒は大脳の活動が活発となるという点においては共通するが,徐波の誘導に関しては効果が異なると考えられた.
おわりに
今回,筆者らは,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えの起こる機構,および,レム睡眠が徐波の発生に関与するというその生理的な意義の一端について明らかにした.レム睡眠が誘導する徐波には,記憶の定着を促進する効果11) やシナプスの結合を強める効果12) のあることが知られている.今回の結果をふまえると,レム睡眠が徐波の発生をつうじて記憶の定着に関与している可能性が示唆される.今後,レム睡眠の操作の可能なマウスにおいて学習能力や記憶力を検証することにより,レム睡眠が記憶や学習にどのように寄与するのかについてさらなる解明が期待される.
なお,今回の筆者らの報告とほぼ同じ時期に,米国の研究グループにより,延髄に存在するGABA作動性ニューロンが,筆者らにより同定された中脳深部核のGABA作動性ニューロンと同一と考えられるニューロンに投射し,レム睡眠を制御しているという報告が発表された13).筆者らの結果とあわせると,中脳深部核のGABA作動性ニューロンはレム睡眠からノンレム睡眠への切り替えにおいて中枢的な役割を担うことが推察される.
一方,ノンレム睡眠からレム睡眠への切り替えに関しては,どのような細胞種が重要なのか詳細は不明なままである.ネコの橋被蓋野の青斑下核という領域にアセチルコリン受容体の作動薬を注入するとレム睡眠が強く誘導されることが知られている3).このレム睡眠の誘導にかかわる青斑下核のニューロンのアイデンティティの解明は今後の重要な課題のひとつである.
また,今回の研究においては,レム睡眠からノンレム睡眠への切り替えを担うニューロンがどの神経前駆細胞に由来するのかを調べることにより,その発生学的な起源として小脳菱脳唇が同定された.興味深いことに,この小脳菱脳唇の神経前駆細胞からは,レム睡眠とノンレム睡眠との切り替えを担うニューロンだけでなく,睡眠から覚醒への切り替えを担うニューロンも生じることが判明した.この研究から,小脳菱脳唇から脳の状態の切り替えを担うスイッチとなる多様なニューロンを生じることがはじめて明らかにされた.小脳菱脳唇はレム睡眠およびノンレム睡眠のみられない硬骨魚類においても保存されており,今回の発見は,睡眠と覚醒だけの単純な脳の状態しかもたない生物から,レム睡眠やノンレム睡眠といったより複雑な脳の状態をもつ生物が進化した歴史の理解にもつながると期待される.

文 献
Roffwarg, H. P., Muzio, J. N. & Dement, W. C.: Ontogenetic development of the human sleep-dream cycle. Science, 152, 604-619 (1966)[PubMed]
Smith, C. & Rose, G. M.: Posttraining paradoxical sleep in rats is increased after spatial learning in the Morris water maze. Behav. Neurosci., 111, 1197-1204 (1997)[PubMed]
Vanni-Mercier, G., Sakai, K., Lin, J. S. et al.: Mapping of cholinoceptive brainstem structures responsible for the generation of paradoxical sleep in the cat. Arch. Ital. Biol., 127, 133-164 (1989)[PubMed]
Lu, J., Sherman, D., Devor, M. et al.: A putative flip-flop switch for control of REM sleep. Nature, 441, 589-594 (2006)[PubMed]
Boissard, R., Gervasoni, D., Schmidt, M. H. et al.: The rat ponto-medullary network responsible for paradoxical sleep onset and maintenance: a combined microinjection and functional neuroanatomical study. Eur. J. Neurosci., 16, 1959-1973 (2002)[PubMed]
Machold, R. & Fishell, G.: Math1 is expressed in temporally discrete pools of cerebellar rhombic-lip neural progenitors. Neuron, 48, 17-24 (2005)[PubMed]
Wang, V. Y., Rose, M. F. & Zoghbi, H. Y.: Math1 expression redefines the rhombic lip derivatives and reveals novel lineages within the brainstem and cerebellum. Neuron, 48, 31-43 (2005)[PubMed]
Armbruster, B. N., Li, X., Pausch, M. H. et al.: Evolving the lock to fit the key to create a family of G protein-coupled receptors potently activated by an inert ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 5163-5168 (2007)[PubMed]
Kaur, S., Pedersen, N. P., Yokota, S. et al.: Glutamatergic signaling from the parabrachial nucleus plays a critical role in hypercapnic arousal. J. Neurosci., 33, 7627-7640 (2013)[PubMed]
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Marshall, L., Helgadottir, H., Molle, M. et al.: Boosting slow oscillations during sleep potentiates memory. Nature, 444, 610-613 (2006)[PubMed]
Chauvette, S., Seigneur, J. & Timofeev, I.: Sleep oscillations in the thalamocortical system induce long-term neuronal plasticity. Neuron, 75, 1105-1113 (2012)[PubMed]
Weber, F., Chung, S., Beier, K. T. et al.: Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons. Nature, 526, 435-438 (2015)[PubMed]

著者プロフィール
林 悠(Yu Hayashi)
略歴:2008年 東京大学大学院理学系研究科博士課程 修了.同年 理化学研究所脳科学総合研究センター 基礎科学特別研究員を経て,2013年より筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教.
研究テーマ:睡眠の意義,機構,進化.
抱負:なぜ眠るのか,なぜ夢をみるのかについて明らかにしたい.
柏木 光昭(Mitsuaki Kashiwagi)
筑波大学大学院人間総合科学研究科修士課程 在学中.
糸原 重美(Shigeyoshi Itohara)
理化学研究所脳科学総合研究センター チームリーダー.

© 2015 林 悠・柏木光昭・糸原重美 Licensed under CC 表示 2.1 日本

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(論文紹介)総説:日本における睡眠障害の頻度と健康影響

小さな花いっぱい
野原を見れば小さな野草の花がいっぱいです。シロツメクサや蛇イチゴの実はすぐわかったのですが、白と青紫の六花弁の花がニワゼキショウと言うことは調べてわかりました。ついでに花ことばや誕生花が分かったのですが、私の誕生日の花と言う事が分かり、これから見る目が変わりますね。

総説:日本における睡眠障害の頻度と健康影響
睡眠障害と健康との因果関係については、誰でも承知と思ってはいるものの、実際のエビデンスに基づいた資料などが体系的に示されているものがあまりなかった。
それを様々な実験結果や調査結果と関連付けて総説とした論文です。最終的なまとめも結果的には私の安眠家具につながると思いますが、一つだけ気に入らないのが、睡眠薬を医師の指導で正しく使えば安全というところですね。少なくとも日本の医師で不眠症の症状を患者の申告ではなく、検査を行ったうえで正しく処方しているほうが、圧倒的に少ない現状が正しくないと思っています。

(論文)総説:日本における睡眠障害の頻度と健康影響
https://www.niph.go.jp/journal/data/61-1/201261010002.pdf

土井由利子
国立保健医療科学院統括研究官(疫学調査研究分野)
Prevalence and health impacts of sleep disorders in Japan

抄録
近年,国内外の数多くの睡眠研究によって,睡眠障害が罹病のリスクを高め生命予後を悪化させるというエビデンスが積み重ねられて来た.世界的に睡眠研究が進む中,睡眠問題は取り組むべき重要課題として認識されるようになり,日本を含む各国で,国家的健康戦略の1 つとして取り上げられつつある。このような流れの中で,過去10 年間を振り返って,日本における睡眠障害の頻度(有症率)と睡眠障害による健康影響について,エビデンスをもとにレビューすることは,公衆衛生上,有意義なことと考える。
文献レビューの結果,睡眠障害の有症率は,慢性不眠で約20%,睡眠時無呼吸症候群で3% ~ 22%,周期性四肢運動障害で2 ~ 12%, レストレスレッグス症候群で0.96 ~ 1.80%,ナルコレプシーで0.16 ~ 0.59%,睡眠相後退障害で0.13 ~ 0.40%であった。
健康影響に関するコホート研究では,死亡に対し短時間睡眠で1.3 ~ 2.4,長時間睡眠で1.4 ~ 1.6,2 型糖尿病の罹病に対し入眠困難で1.6 ~ 3.0,中途覚醒で2.2 と有意なリスク比,入眠困難と抑うつとの間で1.6 と有意なオッズ比を認めた.日本国内外のコホート研究に基づくメタアナリシス研究でも同様の結果であった。
以上より,睡眠障害へ適切に対処することが人々の健康増進やQOL の向上に大きく寄与することが示唆された。そのためには,睡眠衛生に関する健康教育の充実をはかるとともに,それを支援する社会や職場での環境整備が重要である。また,睡眠障害の中には,通常の睡眠薬では無効な難治性の神経筋疾患なども含まれており,睡眠専門医との連携など保健医療福祉における環境整備も進める必要がある。
キーワード:睡眠障害,睡眠時間,不眠,死亡,罹病

Ⅰ.はじめに
近年,国内外の数多くの睡眠研究によって,睡眠障害が罹病のリスクを高め生命予後を悪化させるというエビデンスが積み重ねられて来た.世界的に睡眠研究が進む中,睡眠問題は取り組むべき重要課題として認識されるようになり,日本を含む各国で,国家的健康戦略の1 つとして取り上げられつつある.このような流れの中で,過去10 年間における日本の睡眠障害の実態を明らかにし,その健康影響についてエビデンスをもとに概観することは,公衆衛生上,有意義なことと考える。
そこで,本稿では,ヒトの正常睡眠と睡眠障害について概説した上で,これまでに蓄積された疫学研究の成果をもとに,日本における睡眠障害の頻度(有症率)と健康影響についてレビューする。

Ⅱ.睡眠の量,質,リズム
私たちの眠り(睡眠)と目覚め(覚醒)は,体内にある生物時計による時刻依存性(サーカディアンリズム)と,時刻に依存しないで覚醒時間の長さによって量と質が決定される恒常性維持機能(ホメオスターシス)によって制御されている.以下に,ヒトの正常睡眠について簡単に解説する。

1.睡眠の量と質
夜間ヒトの睡眠中に電極を付けて終夜ポリグラフ(脳波・眼球運動・筋電位)をとると,脳波では,覚醒→ノンレム睡眠(段階1 →段階2 →段階3 →段階4)→レム睡眠を1 サイクル(約90 分)として,1 晩に3 ~ 5 サイクルを繰り返す.覚醒と浅いノンレム睡眠(段階1 と段階2)が混在する移行期を入眠過程という。浅いノンレム睡眠から,徐波睡眠(段階3 と段階4)とよばれる深いノンレム睡眠へ進み,レム睡眠(脳波↑,筋電位↓,急速眼球運動)を経て1 サイクルが終わる[1]。
Ohayon ら[2] は,5 ~ 102 歳の健常人3,577 人(5-19 歳:1,186 人,20-102 歳: 2,391 人)を対象に実施された終夜ポリグラフまたはアクチグラフから得られた睡眠変数(総睡眠時間,睡眠潜時,睡眠効率(睡眠/(睡眠+覚醒)),睡眠段階1(%),睡眠段階2( %),徐波睡眠(%),レム睡眠(%),レム睡眠潜時,中途覚醒時間)をプールし,年齢による睡眠変数への影響についてメタアナリシスを行った(図1)。
この研究によれば,年齢が進むにつれて,総睡眠時間,睡眠効率,徐波睡眠,レム睡眠,レム睡眠潜時が減少,睡眠潜時,中途覚醒時間,睡眠段階1,睡眠段階2 が増加することが認められた.年齢以外では,精神疾患,身体疾患,服薬や飲酒,睡眠時無呼吸などの睡眠障害,性別,睡眠習慣などが,睡眠変数の分布に影響を及ぼすことが確認された。2.睡眠・覚醒リズム
ヒトの睡眠・覚醒リズム(概日リズム)の概念図を示す(図2)[3,4].生物時計の機能は,①自律性の概日リズム,②昼夜変化(明暗サイクル)への同調,③生体機能への概日リズムの伝達と発現の3 要素に分解できる.睡眠・覚醒リズムあるいは睡眠・覚醒傾向は,生物時計,恒常性維持機能,明暗サイクル(光)によって制御され,その他の要因(図2 の左上のボックス内,右のボックス内)によって影響を受ける。
生物時計自体の発する概日リズムを直接測定することはできないが,深部体温,メラトニン,ホルモン(コルチゾール,成長ホルモン,甲状腺刺激ホルモン,プロラクチンなど)の測定値が概日リズムを示すことによって,生物時計の概日リズムを間接的に観測することができる。

Ⅲ.睡眠障害
睡眠障害に関する国際分類には,世界保健機関(WHO)による「疾病及び関連保健問題の国際統計分類(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems(ICD)),米国精神医学会(APA)による「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders( DSM))」などがあるが,ここでは,米国睡眠障害連合(ASDA)が中心となってまとめた「睡眠障害国際分類(International Classifi cation of Sleep Disorders(ICSD))」を紹介する。加えて,主な睡眠障害が日本ではどのくらいの頻度でみられるのか,これまでに行われた疫学研究をもとに紹介する。

1.睡眠障害国際分類
2005 年に改訂された睡眠障害国際分類第2 版(ICSD-2)[5,6] による主要な睡眠障害(8 項目)を表1 に示す。
それぞれの睡眠障害は,さらに次のように,細分類される。
不眠症(適応障害性,精神生理性,逆説性,特発性,精神障害,不適切な睡眠衛生,行動的(小児期),薬剤・物質,内科的疾患,特定不能(非器質的),特定不能(器質的)),睡眠関連呼吸障害(中枢性睡眠時無呼吸症候群,閉塞性睡眠時無呼吸症候群,睡眠関連低換気/ 低酸素血症症候群,その他),中枢性過眠症(ナルコレプシー,反復性,特発性,行動起因性睡眠不足症候群,内科的疾患,薬剤・物質,特定不能(非器質的),特定不能(器質的)),概日リズム睡眠障害(睡眠相後退型,睡眠相前進型,不規則睡眠・覚醒リズム,自由継続型,時差型,交代勤務型,内科的疾患,薬剤・物質,その他),睡眠時随伴症(ノンレム睡眠からの覚醒障害,レム睡眠関連,その他),睡眠関連運動障害(レストレスレッグス症候群(むずむず脚症候群),周期性四肢運動障害,睡眠関連下肢こむらがえり,睡眠関連歯ぎしり,睡眠関連律動性運動障害,特定不能,薬剤・物質,身体疾患),孤発性の諸症状・正常範囲内の異型症状・未解決の諸問題(長時間睡眠者,短時間睡眠者,いびき,寝言,ひきつけ,ミオクローヌス),その他の睡眠障害(環境性,その他)。
いずれの睡眠障害も,疾患特異的な症状のほかに,夜間の不眠や日中の眠気といった症状を呈する。睡眠障害に応じて治療方法が異なるので,ICSD-2 に基づいて,正しく診断・分類することが肝要である。

2.睡眠障害の頻度
表2 に,それぞれの睡眠障害を有する人々がどれくらいいるのか,日本で実施された主な疫学研究の結果(有症率)を示す。

いずれも地域・職域で行われた比較的大規模なヒト集団を対象としたものであるため,その多くは,目的とする睡眠障害に適した質問紙を用いて,対象者の自己申告に基づき,睡眠障害があるかどうかの判定を行っている。
1997 年に実施された全国調査によれば,入眠困難(寝付きが悪い)や中途覚醒(夜間・早朝に目が覚める)などの不眠の症状が一時的ではなく1 ヶ月以上続く,慢性不眠の有症率は約20% と推定された[7,8].ICSD-2(2005 年)の不眠症の判定基準では[5],夜間の不眠の症状に,日中の機能障害(日中の眠気,注意力・集中力の低下など)が追記されたので,この判定基準に照らし合わせると,不眠症の有症率は,これよりも低くなるであろう。
閉塞性睡眠時無呼吸症候群の判定の場合には,終夜ポリグラフ検査による睡眠中の呼吸イベント(無呼吸・低呼吸/ 睡眠1 時間)の確認が必須であるが[5],疫学研究では,携帯型の簡易装置(パルスオキシメーター,鼻口呼吸センサー,気道音センサー)を用いて睡眠1 時間あたりの動脈血酸素飽和度の3%以上の低下や無呼吸・低呼吸の頻度を測定して代用している.睡眠時無呼吸症候群の有症率は,おそらく対象とした集団や測定方法の違いなどからであろう,低いものでは約3%(地域住民女性),高いものでは
約22%(職域男性)と,大きな開きがみられた[9-12]。
ナルコレプシーの有症率は0.16 ~ 0.59%[13,14],睡眠相後退障害の有症率は0.13 ~ 0.40% [15,16],レストレスレッグス症候群の有症率は0.96 ~ 1.80%[17-19] と,不眠症や睡眠時無呼吸症候群に比べると,その頻度は低い。
周期性四肢運動障害は,ノンレム睡眠期に足関節の周期的な不随意運動によって夜間の睡眠が妨げられる障害であるため,判定には終夜ポリグラフ検査が必須である[5]。
ここで報告されている周期性四肢運動障害の有症率2 ~12%[20,21] は,第3 者(ベッドパートナーやルームメイトなど)による評価(眠っている間に足のビクンとする動きがある)に基づいて判定されたものである。

Ⅳ.睡眠と健康
ここでは,睡眠時間と死亡(総死亡)や罹病(2 型糖尿病),慢性不眠と併存疾患や罹病(2 型糖尿病,うつ病)に関して,これまでに蓄積された疫学研究の成果から,現時点で明らかになっていることについて解説する。

1.睡眠時間
1)分布
2007 年に厚生労働省によって実施された2 つの実態調査(国民健康・栄養調査[22]) と労働安全衛生特別調査[23])の報告をもとに,睡眠時間の分布を示す(図3)。

無作為に抽出された全国の15 歳以上の一般住民(8,119 人)および20 歳以上の民営事業所従業員(11,440 人)ともに,6-6.9 時間を中央値・最頻値とした正規分布をしていた。睡眠時間が6 時間未満の者の割合は,15 歳以上の住民では,男性26%,女性31%,20 歳以上の従業員では,男性41%,女性45% であった.年齢階級別(図4)では40-49 歳(37%),

職種別(図5)では保安(68%),運輸(50%),営業・サービス(49%)が高い割合を示した.一般住民[24],ホワイトカラー[25],シフトワーカー[26] を対象とした先行研究では,睡眠時間が6 時間を下回ると,日中に過度の眠気を来すことが報告されている。
睡眠時間が9 時間以上の者に関しては,従業員ではみられなかったが,15 歳以上の一般住民では全体で3% であった(図3)。これを年齢階級別に見ると,70 歳以上では10% に上っていたが,70 歳未満は2% 以下であった(図4).終夜ポリグラフから客観的に得られた健常人の睡眠時間は,年齢とともに減少することが確認されている(図1)。
高齢者の場合,本人の自己申告(アンケート調査や生活時間調査など)による睡眠時間には,実際の睡眠時間(図1の総睡眠時間に相当)の他に,床の中で寝付くまでに要する時間(図1 の睡眠潜時に相当)や途中で目が覚めた時間(図1 の中途覚醒に相当)や午睡の時間が含まれている可能性がある。

2)死亡
近年,多くの疫学研究(コホート研究)により,睡眠時間が総死亡と有意な関連(U字型)を示したとする報告が相次いだ.これらのコホート研究をもとに,Gallicchio Lら[27] とCappuccio FP ら[28] は,それぞれ独自に睡眠時間と死亡に関するメタアナリシスを行った.メタアナリシスには,異質性や公表バイアスなど研究方法上の限界はあるものの,ここでは,2009 年3 月までに発表された論文をもとにCappuccio FP ら[28] が行ったメタアナリシスによる最新の知見を紹介する.この中には,日本からのコホート研究[29-33] が含まれているが,同一のコホート研究からの発表論文[32,33] は基準に合致した方が採用されている.その結果,死亡に対する相対リスク(95% 信頼区間)は,短時間睡眠(7 時間未満,6 時間未満,5 時間未満,4時間未満と定義は異なる)で1.12(1.06-1.18),長時間睡眠(8時間以上,9-9.9 時間,9 時間以上,10 時間以上,12 時間以上と定義は異なる)で1.30(1.22-1.38)と有意に高くなっていた(表3)。

短時間睡眠と死亡との因果関係の機序については,充分に解明されているわけではないが,短時間睡眠による糖代謝および交感神経系や免疫系への影響が示唆されている。長時間睡眠と死亡との因果関係については,その機序を示唆する研究は今のところ無い。むしろ,調整しきれなかった交絡要因(潜在要因を含む)や併存疾患によるものではないかと考えられている.例えば,長時間睡眠と関連があるとされる,芳しくない健康状態,診断のついていない病気,身体活動状態の低下,抑うつ状態,良好ではない社会経済状態などである。

3)2 型糖尿病
Cappuccio FP ら[34] は,2009 年4 月までに発表されたコホート研究の論文をもとに,睡眠の量(睡眠時間)や質(不眠)と2 型糖尿病の罹病に関するメタアナリシスを行った(表3).その結果,2 型糖尿病の罹病に対する相対リスクは,短時間睡眠(7 時間未満,6 時間未満,5 時間未満,と定義は異なる)で1.28(1.03-1.60),長時間睡眠(8 時間以上9 時間以上と定義は異なる)で1.48(1.13-1.96)と有意に高くなっていた.これらの因果関係の機序については,Ⅳ -1-2)と同様に,考えられている。
なお,この中には,日本から職域でのコホート研究(6,509人)[35] が含まれているが,2 型糖尿病の罹病に対する相対リスクは,短時間睡眠,長時間睡眠,いずれにおいても有意ではなかった。

2.不眠
1)併存する症状や疾患
不眠の症状は,さまざまな心身の症状と関連しており,身体疾患や精神疾患などと併存している[5].前述のⅢ- 2で紹介した全国調査によれば,慢性不眠の症状(入眠困難や中途覚醒)と関連する心身の症状として,腰痛,心窩部痛,体重減少,頭痛,疲労,心配,いらいら,興味の喪失[36],併存疾患として,高血圧症,心疾患,糖尿病,筋骨格系疾患,胃・十二指腸潰瘍[37] が認められた。

2)2 型糖尿病
前述したCappuccio FP ら[34] による,睡眠の量(睡眠時間)や質(不眠)と2 型糖尿病の罹病に関するメタアナリシスでは,2 型糖尿病の罹病に対する不眠の症状の相対リスクは,入眠困難で1.57(1.25-1.97),中途覚醒で1.84(1.39-2.43)と有意に高くなっていた.これらの因果関係の機序については,Ⅳ -1-2)と同様に,考えられている。
なお,この中には,日本から,前述の職域でのコホート研究[35] と地域でのコホート研究(2,265人)[38] が含まれている. 地域のコホート研究では, 入眠困難で2.98(1.36-6.53),中途覚醒で2.23(1.08-4.61),職域のコホート研究では入眠困難で1.62(1.01-2.59)と有意であったものの,中途覚醒では1.36(0.87-2.14)と有意差を認めることができなかった.職域のコホート研究では,睡眠時間でも有意差を認めなかったことなどを考え合わせると,理由の1 つとして,健康労働者効果などが考えられる。

3)うつ病
Baglioni C ら[39] は,2010 年2 月までに発表されたコホート研究の論文をもとに,主としてDSM- ⅣまたはTR に基づく不眠症とうつ病の罹病に関するメタアナリシスを行った(表3).その結果,うつ病の罹病に対する不眠症のオッズ比(95% 信頼区間)は,2.10(1.86-2.38)であった.なお,この中には,日本からの研究は含まれていなかった。
近年,日本において,不眠の症状と抑うつの関連をみたコホート研究では,65 歳以上の地域住民3,065 人を3 年間追跡した結果,入眠困難を有する者はそうでない者に比べ抑うつを呈したオッズ比が1.59(1.01-2.50)であったと報告されている[40]。

Ⅴ.おわりに
以上,日本における睡眠障害の頻度と睡眠障害による健康影響について,解説した.夜間の睡眠障害と日中のQOL(主観的健康感の低下や仕事上・人間関係上のトラブルや事故など)の低下には有意な関連がある[41].しかしながら,睡眠が障害されても適切な対処行動が取られず,寝酒を常用する(男性37.4%,女性10.0%)などして,かえって早朝覚醒を来し充分な睡眠を維持できず悪循環に陥る[42]。
睡眠障害に適切に対処することによって,人々の健康増進やQOL の向上に,大いに貢献できるものと考えられる。
表4 に睡眠障害に対処するための指針を示した。
一人一人が睡眠衛生の面から自分に合った睡眠を確保できるよう,健康教育の充実をはかるとともに,それを支援する社会や職場での環境整備が求められている.睡眠障害の多くが,夜間の不眠の症状に日中の眠気など不眠症に共通の症状を呈するが[5],通常の睡眠薬では効果が期待できない疾患,あるいは憎悪してしまう疾患もある.この中には,難治性の神経筋疾患や神経変性疾患なども含まれている[43].症状が改善しない場合には,睡眠障害を専門とする医師による診断と治療が必要となる.保健医療福祉の諸機関と睡眠専門医療機関との連携といった環境面での整備も望まれるところである。

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(論文紹介)総説植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果

何か悪だくみ・・かな?こんなところで遊ぶ子供は減ったな~。楽しそう!

本日ご紹介するのは、安眠と香りを調べるうちに見つけた論文です。ハーブなので香りというより効能かもしれません。
昔から寝る前にハーブティーを飲むとよく眠れるなどと言われてはいますが、その実証ということです。カモミールは母の薬草と言われるように、女性に効果があると言われていたようですが、実験でも男女で大きく効果の差があるようです。男性よりも女性のほうがハーブティーを好むと思っていたのですが、実際に効果に違いがあるわけですから当然と言えば当然だったのですね。
論文をご紹介いたします。

http://eprints.lib.hokudai.ac.jp/dspace/bitstream/2115/14686/1/2005-97-95.pdf
北海道大学大学院教育学研究科
紀要第97号2005年12月

Title 総説植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果
Author(s) 角田(矢野), 悦子; 森谷, 絜
Citation 北海道大学大学院教育学研究科紀要, 97: 95-103
Issue Date 2005-12-20
DOI 10.14943/b.edu.97.95
Doc URL http://hdl.handle.net/2115/14686
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Type bulletin
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総説植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果
角田(矢野)悦子* 森谷**
*北海道大学大学院教育学研究科健康スポーツ科学講座修士課程(健康科学・健康教育研究グループ)
**北海道大学大学院教育学研究科健康スポーツ科学講座教授(健康科学・健康教育研究グループ)

Physiological and Psychological Effects in Humans
of Chamomile (a kind of plants)Drinking and Eating
Etsuko YANO-KAKUTA Kiyoshi MORIYA
【要旨】植物カモミール(Matricaria chamomilla)は,ヨーロッパを中心に古くから鎮静効果をもつ植物として利用されてきた。カモミールの摂食によるリラックス効果及び睡眠影響について報告された論文を総説としてまとめた。カモミール茶の摂食が末梢皮膚温を上昇させる,心拍数を低下させる,自律神経系を副交感神経優位にするという報告,感情測定尺度(MCL-S.1)によってリラックス感得点の上昇を認めたことが報告されている。
また,カモミールエキスを添加したゼリーを温めた状態で摂食した場合には末梢皮膚温の上昇や心拍数の低下が起こり,副交感神経優位の傾向が示されたが,低温で摂食した場合にはその効果が認められなかったと報告されている。OSA 睡眠調査票を用いた睡眠実験から,カモミールエキス添加ゼリー摂食日の夜間睡眠では,ねむ気の因子,寝つきの因子などが無添加ゼリーを摂食した日に比べて改善したことが報告されている。
【キーワード】カモミール,摂食,自覚的感覚,睡眠,中高年女性

1.はじめに
近年,日本の社会では経済活動の停滞や急速な高齢化の進行などが顕著となり,それに伴い人々の心身に対するストレスが増加してきている。厚生労働省の保健福祉動向調査1)では,心身の健康とストレス,睡眠の結果が以下のように報告されている。ストレスの程度別構成割合では,最近1か月間の日常生活においてストレスがあったとする者の割合が54%を超えており,ストレスが「大いにある」とする者の割合は,男性が10.8%,女性12.8%であり,一方ストレスが「多少ある」とする者の割合は男性39.7%,女性44.9%である。なんらかのストレスありの者のストレス要因をみると,「仕事上のこと」30.5%が最も多く,「自分の健康・病気・介護」「収入・家計」「職場や学校での人づきあい」が続いている。性別にみると男性は「仕事上のこと」が41.3%ときわだって多く,女性は「自分の健康・病気・介護」「収入・家計」が25%を超え,年齢階級別にみると,男性65歳以上,女性55歳以上では「自分の健康・病気・介護」が最も多いと報告されている。また,睡眠について最近1か月で問題と感じていることは「朝起きても熟睡感がない」が24.2%で最も多く,加齢とともに「朝早く目が覚めてしまう」「夜中に何度も目が覚める」が増加している。
加齢とともに睡眠障害で悩む人の割合が増加し,女性で男性よりも多いとの報告もある2)。特に中高年の女性(55歳以上)がストレスの内容として「自分の健康・病気・介護」をあげている一方で,睡眠不足の理由として「悩みやストレスなどから」をあげる者が66%(45歳~54歳および55歳~64歳)程度と報告されている1)。一方,更年期の女性の睡眠の質に関する調査3)では,閉経後の人達では何らかの睡眠困難を感じることが多く,入眠しにくく睡眠効率が低下し,日中の眠気や意欲の低下を感じ,総合的に睡眠の質の悪化を示唆すると報告されている。
このようなストレスに対する対処法の一つとして,生活の質(QOL)の向上と健康増進などを目的として植物を用いる補充療法の社会的認知と普及が進みつつある。例えば薬用人参(Panax Ginseng),イチョウ葉(Ginkgo Biloba)などの摂取による身体的ストレスの改善効果やハーブのセントジョンズワート(Hypericum Perforatum)によるうつ症状の緩和などが良く知られている4)。また,植物の香り成分によるアロマセラピーやフィトンチッドと呼ばれる森の香りを利用した森林浴による鎮静・リラックス効果などを,生活の中により積極的に取り入れることが注目されている。
筆者らはこのような観点に立ち,植物カモミール(Matricaria chamomilla)を食品のお茶やゼリーとして摂食することによる生理・心理的効果,夜間睡眠への影響について研究を続けてきた5)6)。
本稿では植物カモミールの摂食が心身に及ぼす効果について,歴史的背景や食文化とその生理心理的効果および夜間睡眠に対する影響についての研究をまとめることを意図する。

2.カモミール摂食の歴史と文化
上述のように人々はその社会活動や食生活の中で増加する多種類の人為的ストレスにさらされているが,その解決には必ずしも現在の西洋医学だけで充分とはいえない。近年になり西洋医学を補う医療として補充医療(Alternative Therapies)が再評価されつつある。例えば東洋医学における漢方やインドのアーユルヴェーダなどの伝統的医学が知られている4)。これらの医療体系の中では,ハーブ(香草)を含むさまざまな植物を薬草として治療手段に用いている。
また,漢方の分野では医食(薬食)同源と呼ばれる概念があり,人間の健康維持や医療における食物摂取の役割や機能を認めている。またアーユルヴェーダでは1000種類もの薬用植物が記載されており,古代のエジプトでは薬草療法にハーブが利用され,例えばフェンネル,クミン,アロエなどのハーブが食品・薬・化粧品・香水・香料や殺菌剤などに広く利用されていた7)。また,古代ギリシャ・ローマ時代においても,古くは植物誌(Theophrastus,BC 3世紀頃)に数百種類のハーブが記載されその利用が行われていた。その後16世紀頃から草本書(ハーバル,Herbal)が多数著される時代になり,数千種類ものハーブが記載され栽培法や料理法が詳しく知られるようになった。17世紀には草本家のカルペパー(Nicholas Culpeper,1616-1654)により,占星術とハーブの医学的効用などを関連づけた本草百科(The Complete Herbal)が著された。一方,アメリカ新大陸では健康を維持するために,家庭菜園にラベンダー,ローズマリー,カモミールなどの多種類のハーブが栽培された。このようにハーブは薬草療法の素材植物として,例えばうがい薬や煎じ薬,入浴剤そして誘眠効果をもたらす自然の睡眠薬などとして広く用いられてきている8)。このようなハーブ植物の一つにカモミール(カミルレ,カミツレ,Chamomile)があり,補充医療の一つであるアロマセラピー(Aromatherapy,芳香療法)や日常の食生活においてハーブティーなどに広く用いられている9)。このカモミールはサクソン人の時代からイギリスでよく用いられている薬用植物の一つで,ラベンダーやペパーミントなどとならぶイギリス産精油植物として知られている。ギリシャ人はこの花の香りがリンゴの香りに例えられることから「カマイ・メロン」(地面のリンゴ)と呼びこれがChamomileの語源とされている10)。また,スペインでは現在でも薬草としてカモミールがシェリー酒マンサニリャの香り付けに使用されている。
カモミールはヨーロッパ,北アフリカおよびアジアの地域に生育し四つ程度の属に分類される11)。薬用・香料用として用いられるのは,主にローマンカモミール(Chamomile Roman,学名Anthemis nobilis L.)とジャーマンカモミール(Chamomile blue,学名Matricariachamomilla L.)の二種類である。両者ともに開花した花部から精油を水蒸気蒸留により抽出・生産されている12)。
ジャーマンカモミールは世界的に各国の薬局方に公定薬品として登録されていることが多く,抗炎症,鎮痙,消毒用に用いられている。また化粧品業界ではスキンケア製品に利用されている。主な生産国はアルゼンチン,エジプト,ハンガリーそしてドイツなどである。カモミールの精油の主要な化学成分としてテルペノイド類(モノテルペン,セスキテルペンなど)が含まれ,ジャーマンカモミールの特徴成分としてはアズレン(azuren)誘導体,ビサボロール(bisabolol)誘導体があり,ローマンカモミールはアンゲリカ酸エステル,チグリン酸エステルが特徴的成分であると報告されている12)。精油に含まれるカマズレンは品種や産地により含有量には差があるが,抗ヒスタミン作用とロイコトリエン生合成阻害などのメカニズムにより抗炎症作用があるといわれている。また,嘔吐抑制や精神的ストレスによる鼓腸性消化不良,喫煙・水泳などが原因の目の刺激,擦過傷や虫さされなどに用いられている13)。
ローマンカモミールはジャーマンカモミールと異なり多年生植物であり,精油が豊富に含まれ,消化器疾患や毛・頭皮の治療や鎮静・鎮痙剤そして発汗剤などに使用される。その精油の主な用途は化粧品などであり,主産地はベルギー,オランダ,イギリス,フランス,ローマなどである。一般的にカモミールは強肝,強壮,駆虫,解熱,健胃,抗うつ,抗アレルギー,抗リウマチ,抗神経障害,消化促進,鎮痛,通経,瘢痕形成,皮膚軟化,癒傷,利尿作用などがあるとされている14)。
カモミールの食品への応用では,菓子,デザート類およびゼリーなどの香料として用いられているほか,お茶として世界中で慣習的に飲用されている。また苦味酒,ベルモット,ハーブビールなどにも使用されている。近年の日本では高齢化が進行し,高齢者は外部から水分や食物を口に取り込み咽頭と食道を経て胃へ送り込む運動(嚥下)に異常の生じる傾向がある。この嚥下(swallowing,degulutition)障害の結果,栄養摂取不良,誤嚥そして食べる楽しみの喪失などの問題が生ずる15)。この問題を解決するための食品として多種類のゲル化食品(ゼリー)が開発されているが,今後は病院食だけではなくハーブなどを用いた日常の嗜好にかなう嚥下障害の少ないゼリーが期待されていると考える。

3.カモミールの摂食による生理・心理的影響
カモミールは日常生活のなかで食品としても用いられており,健康に良い効果があるお茶としてヨーロッパやアメリカを始め世界的に飲まれている。童話のピーターラビット(PETERRABBIT)では,母さんウサギが子供のピーターに就寝前にカモミール茶を飲ませる場面が記載されている。童話の世界だけではなくカモミール茶の利用は古くから行われているが,就寝前に飲むことから鎮静や催眠効果を期待していると考えられる。しかし,その作用や効果についての学術的報告は極めて少ない。食生活に取り入れられているハーブ茶の効果については,森谷らがカモミール(Matricaria chamomilla)について,カモミール茶(55℃,150ml)摂取による青年男性の自律神経機能と感情指標の変化について白湯と比較した検討を行い,心拍数や末梢皮膚温の変化および感情得点の変化を計測した報告を行った5)。この報告ではカモミール茶と白湯を飲用後の心拍数変化量について検討した。飲む直前の心拍数の平均値には2群間に有意差は無く,白湯に比べカモミール茶を飲用後30分間の心拍数の平均低下量が有意に大きいことが示された。また,心拍R-R 間隔変動周波数解析の結果から,交感神経の指標として参考にされるLF/HF 比について,同様に飲用後30分間の2群の平均低下量はカモミール茶を飲用したほうが有意に大きいことが明らかにされた。一方,副交感神経の指標と考えられているHF パワー成分にはカモミール茶と白湯を飲む直前の,2群間には有意差はなく,それぞれを飲んだ後の30分間の変化量についても有意差は認められなかったと報告している。末梢皮膚温変動については,右足の第5趾趾根部で計測が行われ,飲む直前の末梢皮膚温平均値については2群間に有意差はなく,飲用後の時間変動に有意差が認められ,白湯に比べカモミール茶を飲用後30分間の平均上昇値が有意に大きいことが示された。心理指標については,橋本と徳永により開発されたMood Check List -Short Form 1(MCL-S.1)16)を用いて感情得点の変化について検討された。飲む直前のリラックス感得点には有意差はないが,カモミール茶を飲用後15分後と30分後には白湯およびカモミール茶のそれぞれの場合に有意なリラックス感得点の上昇が認められた。飲用後の2群間に有意差は認められなかった。また,快感情得点についても同様の検討が行われたが,有意差はなかったと報告している。

森谷と小田は,感情得点と自律神経機能の関連について,心拍数,LF/HF,末梢皮膚温とリラックス感得点などとの相関について検討を行った17)。その結果,図1に示すように心拍数とリラックス感得点の変化量に負の相関(ピアソンの相関係数(r)=-0.496,P=0.019,n=22)が認められた。またピアソンの相関係数による評価から,リラックス感得点とHF の変化量の間に有意な正の相関があることが認められた。さらに末梢皮膚温の実測値とリラックス感得点の間にも有意な正の相関が明らかにされた((r)=0.465,P=0.006,n=22)。このようにカモミール茶飲用後には,自律神経機能の心拍数や末梢皮膚温の測定値とMCL-S.1によって評価したリラックス感得点の間にかなり良い対応関係があることが示されている。この報告ではカモミール茶の飲用は白湯の飲用よりも副交感神経系優位の効果が現れることを明らかにしているが,感情指標についてはその効果が必ずしも明確でない場合があり,嗜好の影響の可能性について示唆している。
近年,井上らは18)ジャスミン茶の香りの嗜好性と自律神経系の活動の関係について,POMSで評価した感情得点を用いた報告を行っている。香りが高濃度と低濃度の場合について,嗜好性の違いによる感情得点とその自律神経活動に対するへの影響について検討し,ジャスミン茶の香気成分が低濃度の場合は好む群と好まない群の両方とも副交感神経活動が上昇し,高濃度の香りの場合は好みの群で副交感神経活動を亢進させ心理状態を鎮静化させ,好まない群においては交感神経活動を上昇させると報告している。
また,角田らはカモミール(Matricaria chamomilla)エキス入りの温めたカモミールゼリーを摂食させたときの自律神経機能と感情指標に対する影響について検討を行った6)。この報告では無農薬栽培のジャーマンカモミール(Matricaria chamomilla)を原料として抽出したエキスに,果糖・砂糖,ゲル化剤等を加え,ブリックス糖度を14としたゼリーを調製試作(北海道夕張市,S社製造)し,実験に用いている。カモミールエキス以外の成分をほぼ同一とし,同エキスを添加および無添加(対照)のゼリー(75ml)の2種類を用意し,飲食前に60℃あるいは10℃の2種類の温度に調整したものを被験者(健常な30代及び40代の男女40名)に摂食させ,末梢皮膚温(左足第5趾趾根部)および脳波・感性スペクトルの計測および心理指標値としてMCL-S.1による感情得点の測定を行った。その結果,低温で摂食させた場合には末梢皮膚温の上昇は認められないが,温めた状態で摂食させた場合には男性(n=7)および女性(n=8)の両グループともに摂食後22分間に有意(二元配置分散分析,P<0.05)に末梢皮膚温が上昇することを明らかにした。また同エキス無添加のゼリーを摂食した場合には,低温および温めた状態の両者ともに有意な末梢皮膚温上昇は認められなかったと報告している。
MCL-S.1による感情得点の結果から,温めたカモミールゼリーを摂食後の男女のグループについてはリラックス感の増加する傾向が認められたと報告している。また同実験において自律神経活動を評価した報告19)によれば,温めたゼリーを摂食した男女のグループともに心拍数の低下と副交感神経優位の傾向が示された。
これらの結果から,カモミールエキスを添加したゼリーを温めた状態で摂食した場合,お茶より少ないカモミール量で,揮発性香り成分がより効果的に発散し,生理的効果を与える可能性が示唆されたと考えられる。

4.カモミール摂食と睡眠
近年になり,夜間睡眠における睡眠不調・睡眠障害に悩む人たちが多く,中でも中年期以降に睡眠不調・障害の多発することが知られるようになってきた。健康づくりに関する意識調査20)において,「眠りを助けるための睡眠剤や安定剤などの薬やアルコール飲料を使いますか」の質問に対して「時々ある」「しばしばある」「常にある」と答えた人の割合が14.1%あり,健康日本21「3.休養・こころの健康づくり」では2010年までの到達目標を13%としている。
例えばハーブ植物の一種のバレリアン(吉草根)については,鎮静作用等のほかに,OSA 睡眠調査票を用いた実験調査による睡眠の改善作用が最近報告されている21)。また,樹木由来の香気成分の一種であるセドロールについて,その睡眠に与える影響の検討が報告された22)。この報告では,何らかの睡眠不満を自覚している20代女性の性周期低温期において,自宅で3日間の生活調整期間後6日間の宿泊試験を1クールとして実験を実施している。セドロール使用量は被験者が全く感じないかあるいはかすかに感じる程度の濃度に調節され,就寝前・就寝時合わせて4時間提示している。この実験では睡眠段階(覚醒,睡眠深度,レム・ノンレム睡眠など)の判定は睡眠脳波により行われ,眼振電位,オトガイ筋筋電位,心拍,呼吸および皮膚電位反応が記録され,プラセボ夜およびセドロール夜の試行はダブルブラインドテストで実施されている。この実験結果から,総睡眠時間はプラセボ夜では平均394.7分に対し,セドロール夜では平均408.0分であり,有意に延長したことが示された。入眠潜時は前者が平均16.8分に対し,セドロール夜では9.3分と有意に短縮し,睡眠効率については前者が91.9%に対し,セドロール夜では95.2%まで上昇する傾向が認められている。中途覚醒時間には,有意差はなかったと報告している。この報告では,セドロールが交感神経系を鎮め,睡眠前に副交感神経活動優位に切り替えることをスムーズに行うことで心身がリラックスし,入眠が円滑に起こり良好な睡眠が維持されたと推察している。一方,徐波睡眠出現率および段階REM 出現率に関する解析では全く差がなく,セドロールは本来の睡眠構造自体には変化を与えず,睡眠を良好な状態にすることを示唆している。
カモミールについては伝統的に睡眠改善に良いといわれてきているが,明確な実証データや学術報告は多くない。一つの報告としては23),心臓病患者を被験者として心室カテーテル実施の際にカモミール茶(約170ml,白湯摂取などの対照実験なし)を飲用させ,血行力学的反応について評価した実験である。この実験結果ではカモミール茶飲用後に全ての患者(10名)が眠りについたと報告され,催眠効果があるとされている。カモミールの催眠効果については殆どがこの報告を基に引用されているが,その後詳細な研究報告は未だ行われていない。
既に報告されているように,カモミール茶やカモミールエキスを含んだゼリーの摂食がリラックス感得点の上昇や副交感神経活動優位の傾向をもたらすことから,睡眠への影響が期待されると考えられる。そこで,筆者らはカモミールゼリーの摂食が被験者の副交感神経系および自覚的睡眠感に及ぼす影響について検討を行った24)。この実験では前述の摂食実験と同様の実験条件下で,カモミールエキス添加ゼリーと同エキス無添加ゼリーを温めて摂食させ,OSA睡眠調査票起床時調査によって検討がされた。睡眠感の評価には,睡眠現象を統合的に把握するために小栗ら25)が開発したOSA 睡眠調査票を用いた。この調査票は,睡眠前調査により不適切な被験者の除外と生活態度や就寝前の身体的・精神的状況を把握するための21項目の質問と,起床時の調査により睡眠感を構成する因子のもとになる31項目の質問および身体的愁訴とその有無に関する質問に答えてもらうよう構成されている。この報告ではOSA 睡眠調査票の結果をもとに,小栗らの抽出した①ねむ気の因子,②睡眠維持の因子,③気がかりの因子,④統合的睡眠の因子そして⑤寝つきの因子の5つの下位因子に分けて検討が行われた。同実験は第1期と第2期に分けて実施され,第1期の被験者は特に睡眠障害を持たない健常な30代および40代の男性7名を被験者として実施され〔年齢:37.7±5.4(mean±SD)〕,第2期は同様に健常な閉経後の50代および60代の女性7名を被験者として〔年齢:60.3±2.7(mean±SD)〕実施されている。第1期の実験結果では,無添加(対照)と比較し,カモミール添加ゼリーの摂食夜は3つの因子,①ねむ気の因子(t=-2.4679,p=0.0486),②睡眠維持の因子(t=-2.5809,p=0.0417),⑤寝つきの因子(t=-2.5262,p=0.0449)について有意に高い値を示した。(図2参照)

この報告の第2期の実験では,第1期と同様に温めたゼリーを摂食させ,睡眠に関する5つの下位因子について比較分析を行った。その結果,①ねむ気,②睡眠維持,③気がかり,④統合的睡眠そして⑤寝つきの5因子について対照と比較し,カモミール添加ゼリー摂食夜には②睡眠維持の因子について有意差(t 検定,p=0.0313)が認められた。(図3参照)

筆者らは,温めたカモミールゼリーを摂食した場合に,皮膚温の上昇と末梢血流の増大,副交感神経優位状態やリラックス感が増大することを既に報告している。一般に情動が睡眠状態に関係しリラックス感のようなポジティブな感情が睡眠を良好にすることが知られており,これらの結果から温めたカモミールゼリー摂食の心理生理的効果が帰宅後の就寝前まで持続し,ねむ気,寝つきを良くする傾向をもたらし,睡眠維持に効果のあった可能性が示唆されている。前述のセドロールの場合においても,就寝前の精神的・生理的状態の重要性が指摘され,眠りにつく前の自律神経活動が交感神経支配から副交感神経支配優位に切り替わることが入眠を円滑にすると指摘されている。
また最近,セドロールが野生のカモミール(Chamomilla recutita,Matricaria chamomilla)とその組織培養株に含まれる新しいテルペノイドとして報告され,カモミールの自覚的睡眠感や自律神経系へ影響する作用物質としての可能性が注目される26)。

5.おわりに
植物カモミールは人類の歴史や食文化,医薬学などの進歩・発展とともに,その補充・伝統医療や身近な生活の場面などに用いられてきている。今後の日本は高齢化社会が進み,人々の日常生活のなかでの健康維持やストレスが大きな課題になると考えられる。それにともない加齢による睡眠障害に悩む人の割合が増加し,ストレスに悩む中高年の男性や女性にとって大きな心身上の課題となり,この解決に植物カモミールの摂食が貢献できる可能性が期待される。
既にカモミール茶や温めて食べるカモミールゼリーが自律神経活動に影響を与え副交感神経優位をもたらし,この現象と相関して感情評価尺度によるリラックス感得点が上昇することが明らかにされた。一方,植物カモミールに含まれる香気成分やその他の含有成分が心身に及ぼす作用機構や作用物質などについて,新しい知見も見出されつつあるが未解明の部分がまだ多く,特に睡眠に対する影響などについての研究が必要と考えられる。
今後はこれらの研究成果が,例えば睡眠不満やストレスに悩む中高年世代や介護高齢者の睡眠改善へ応用され,人々の健康維持や向上に貢献することが期待される。

[引用文献]
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(論文紹介)中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩

コメ袋の中に入る猫
とりあえずやっぱり落ち着くのでしょうね。入るだろうと思っておいたのですが、お試ししてくれました。ただそれほど居心地は良くなかったようで、すぐに飽きてしまいました。
さて、本日紹介する論文ですが、いびきを伴わない無呼吸。中枢性無呼吸症候群です。閉塞性で説明がつかない無呼吸症候群の機序を解明するために考え出された中枢性無呼吸症候群。
無呼吸症候群の原因が、胃食道逆流症からの無呼吸であればいびきを伴う必要はありません。胃食道逆流症で食道が絞められるに伴って気道が狭められる際に、一般的にいびきをかく体形でない方や、口呼吸でもなければいびきまで行かない場合があります。

中枢性無呼吸症候群ですが、先天性の場合は、これまで世界中で1000例ほどしか事例がありません。非常に珍しい疾患です。
また本日紹介した実験による機序も、呼吸神経の損壊です。そんなに簡単に誰でも症状として現れるとは到底考えづらいと思います。
しかしながら、現在の検査でやると、睡眠時無呼吸の中に中枢性と言われるいびきを伴わない無呼吸が5%程度は誰にでも見られ、特に男性で60歳を超えると、その比率が多くなります。
単純に定年を迎えた男性の食事時間(生活習慣)が変わって、症状が緩和されているだけのような気がしますがいかがでしょうか?

中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩
「中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩」という論文紹介の記事がありました。覚醒時にも呼吸障害が出ているので、中枢性無呼吸の機序と言えるのか疑問ですが、論文をご紹介いたします。

preBotC neuronを破壊すると中枢性無呼吸症候群に似た睡眠障害がみられる点は、研究で明らかになっているが、中枢性睡眠時無呼吸症候群患者のpreBotC neuronに障害がみられるのかどうかの記述がなく、ALS,PD,MSAでの睡眠中の突然死を関連付けることでCPAPの有効性を指摘することが非常に恣意的に感じられる報告であると思います。

http://blog.goo.ne.jp/pkcdelta/e/8441db0adfc7b59170d8e20ac77031c2

中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩

2005年08月11日 | 睡眠に伴う疾患

睡眠時無呼吸症候群は,上気道の閉塞により生じる閉塞型,呼吸調節をする脳幹領域の障害で生じる中枢型,および混合型に大別される.中枢型睡眠時無呼吸症候群(CSAS)の機序についてはよく分かっていなかったが,今回,その機序を解明する上で非常に重要な研究が報告された.
まず,呼吸中枢神経回路の中核をなすpreBotzinger complexと呼ばれる吻側部領域が腹外側延髄に存在する.この領域にはneurokinin 1 receptor(NK1R)を高発現するpreBotC neuronが一側で300個ほど存在すると言われる.これまでにratを用いた実験で,このpreBotC NK1R neuronを80%以上,障害させると,覚醒時において失調性呼吸パターンが出現することが分かっていた.今回,睡眠呼吸障害におけるpreBotC neuronの関与について詳細に検討された.
方法としては,簡単に言うとpreBotC neuronを選択的に障害する毒素を注入し,その後,ポリソムノグラフィー(PSG)を経時的に観察し,睡眠中および覚醒時の呼吸パターン,apnea(無呼吸),hypopnea(低呼吸;50%未満の呼吸flowの減少)の頻度,持続時間を経時的に観察している.具体的にはratに筋電図(横隔膜,腹,頚部)および脳波電極を植え込み,術後14日目にpreBotC NK1R neuronを選択的に傷害する毒素としてsubstance-p conjugated saporin(SP-SAP)を両側のpreBotzinger complexめがけて注入(対照としてとしてconjugateさせてないsubstance-p とsaporin混合物を使用).実際にNK1R抗体を用いた免疫染色にて,preBotC NK1R neuronの選択的な減少を確認している.
結果としては,対照では注入前との比較で,注入後に各睡眠パラメーターに有意差を認めなかったのに対し,SP-SAP注入群では注入後4日目の時点でREM期においてのみhypopnea およびapnea(中枢型)の頻度が有意に増加.注入後5-6日目ではこの傾向が顕著となり,Non-REM期でも対照と比べ,hypopnea およびapneaが軽度ながらも有意に増加した.覚醒時でも短時間のapneaが生じ始めた.7日目以降ではNon-REM期におけるhypopnea およびapnea(とくに持続時間より頻度)が顕著となり,睡眠の断片化と全睡眠時間の減少が生じた(データとしてはarousalの増加として観察される.つまりapneaに伴いStage-Wに入ってしまう).覚醒時でも呼吸パターンはさらに不規則化した.9-10日目で覚醒時の失調性呼吸が出現し,なかにはCheyne-Stokes呼吸パターンを呈するratも出現した.以上の結果は,中枢型無呼吸にpreBotC NK1R neuronが深く関与する可能性を示唆する.
ではなぜ先にREM期に変化が現れるのだろうか? たしかにヒトでも中枢性無呼吸はREM期に出現しやすい.REMではセロトニンやノルエピネフリン産生ニューロンは不活化傾向にあり,preBotC neuronはセロトニンやノルエピネフリンにより刺激を受けるため,REM期ではpreBotC neuronニューロン活動は減少する.よってREM期ではpreBotC neuronニューロンの変化が表出しやすいのではないかと著者らは考察している.
またこの結果から神経変性疾患における睡眠呼吸障害(SDB)におけるpreBotC NK1R neuronの関与を考える必要がクローズアップされる.ALS,PD,MSAでも睡眠中の突然死が生じることがあるが,PDでは60%程度,MSAでは89%ものNK1R neuronの減少が生じることがすでに報告されている.さらにMSAではセロトニン作動性ニューロンの減少も知られている.MSAの夜間突然死については,声帯外転麻痺による閉塞性の呼吸障害がその原因として考えられてきたが,preBotC neuronニューロンの減少が突然死に関与している可能性も十分に考えられる.こうなると気管切開をしても突然死は防げない(実際にこのような症例は存在する).むしろCPAP,BiPAPのほうが有効である可能性があり,呼吸障害パターンを判断した上で,適切な治療を選択を必要するがあるものと思われる.
Nat neurosci. published online 7 August, 2005

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(論文紹介)胃食道逆流症(GERD)と睡眠障害

ブラックベリーの花
昨年植えたブラックベリー。今年は実が収穫できそうです。
本日ご紹介するのは、胃食道逆流症(GERD)と睡眠障害の論文です。これまで何回か説明文の中で引用をさせていただいておりましたが、全体をご紹介させていただきます。
いびきや睡眠時無呼吸症候群の原因として、ほぼ間違いのない結果ではないかと思うのですが、これまでの喉の周りの肉が多くて自然に喉が詰まる原因に比べて自然であると思えます。

(論文紹介)胃食道逆流症(GERD)と睡眠障害

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jibi1954/52/2/52_145/_pdf

耳鼻52:145~151,2006
原著

胃食道逆流症(GERD)と睡眠障害
―ランソプラゾール内服と睡眠内容の検討―

岩田義弘(1)・大山敏廣(2)・門山浩(3)
三村英也・小串善生・桜井一生
内藤健晴(4)・戸田均(5)

近年、胃食道逆流症(gastroesophageal reflux disease: GERD)と閉塞型睡眠時無呼吸(O-SAS)の関係が注目されている。咽喉頭異常感と睡眠障害のない正常男性5例にランソプラゾール15mg/day、7日間内服を行い、睡眠障害パラメーターの変化を検討した。epworth sleepiness scale(ESS)は全員スコアの減少を認めた。睡眠時無呼吸検査ではapnea-hypopnea index:AHIの減少を認めた。特に閉塞性無呼吸の減少と鼻腔抵抗の減少を示した。
咽頭食道は逆流胃酸等攻撃因子と唾液等中和する因子が拮抗していると考えられた。今回の検討は正常例において攻撃因子を減少し、中和などの防御因子を優位にした状態を作り出したと考えた。結果、正常例においても胃食道逆流は存在する可能性を示したと考えた。また、GERD治療を行うに当たり、攻撃と防御因子の双方を考え治療する必要性を感じた。

Key words:ランソプラゾール、正常成人、AHI、鼻腔通気度、睡眠障害

はじめに
閉塞型睡眠時無呼吸(O-SAS)の治療に伴い、胃食道逆流症(gastroesophageal reflux disease:GERD)の症状の減少を認める報告を日常臨床で経験したり、また同様の報告1)-4)をみる。GERDの症状好発臨床的背景と、睡眠時無呼吸を引き起こす臨床的背景が酷似しているため、両者の間には強い関連性が指摘されている。
では、GERD症状のない正常例では睡眠中の呼吸状態への影響はないのであろうか?症状を訴えない正常例と考えられる例にもある程度の頻度をもって胃酸逆流が存在するが、その影響は自覚しないだけではないかと考えた。
正常例に胃内容物の食道へ逆流が恒常的にあるのであれば、胃酸の気道への影響もあることも予想され、先の例と逆で睡眠への影響があるのではないかと疑った。これらを検討するに当たり、正常例においてどの程度逆流による影響があるか、またその結果見られる睡眠障害がどの程度隠れているのか明らかにする必要を感じた。
これらの疑問を明らかにするためPPI内服で胃酸の量を減少させ、逆流症状と睡眠への影響の測定を試みた。咽喉頭異常感と睡眠障害の訴えのない正常例にランソプラゾール15mg/day、7日間内服を行い、睡眠障害にかかわるパラメーターのその前後で行い、その変化を検討した。

対象と方法
対象:健康診断などで異常を指摘されていない成人男性で、咽喉頭異常感や自覚的な睡眠障害を有しない例で本検討に了解を得たボランティア5名(平均年齢32.6歳、24から46歳)について検討を行った。5名につては扁桃肥大や鼻中隔彎曲症やアレルギー性鼻炎など認めなかった。またbody-mass index BMIは平均24.5であった(表1)。
方法:被験者には検討の内容を説明し、ランソプラゾール15mgを一日1錠ずつ内服を7日間行ってもらった。その前後で以下の検査を行った。
GERDの症状や睡眠の自覚的状況をQUEST問診票5)とepworth sleepiness scale(ESS)6)を用いアンケート形式で行った。問診票の聴取には筆者が症状など直接説明しながら行った。また、器質的疾患の否定と咽頭所見の確認のため喉頭ファイバースコ― プを行った。睡眠障害の有無確認のため、チェスト社製携帯型睡眠時無呼吸検査装置Apuno V(R)を用い検査装置の指示書に従い装着、AHI、AHI with desaturationを測定した。測定結果は閉塞性成分と中枢性成分も抽出した。さらに、睡眠障害部位の検討に役立つよう鼻腔通気度をリオン社製通気度鼻腔検査装置にて測定した。

結果
協力いただいたボランティア男性5名の身長、体重は表1のとおりで平均のBMIは24-5であった。
アンケート結果を図1に示す。

QUESTの問診票では、内服前は平均0.4点であった。内服後では著明な変化無く平均0.0点となった。ESSでは内服前では内服前が平均8.6で内服後は6.6と減少を認めた(図2)。睡眠検査では経皮的動脈血酸素飽和度(SpO2)は一晩の平均と最低酸素飽和度で検討を行った。内服前では平均96.3%から内服後96.3%と変化を認めなかった。最低酸素飽和度は平均86.0から内服後84.2と同様に大きな変化を認めなかった(図3)。

睡眠時無呼吸低呼吸指数AHIは内服前の平均11.4に対し内服後では3.1と減少を認めた(図4)。AHIは閉塞性成分と中枢性成分と1時間当たりの回数で検討を行った。1時間当たり無呼吸低呼吸のうち閉塞性成分は内服前に平均8,4回であったが、内服後3.0回と減少した。中枢性成分は平均3.0回から2.3回と現象を示した。AHIwith desaturationは内服前3.1から内服後2.5とやや減少をした(図5)。鼻腔通気度は両側の合成である最大呼気/吸気抵抗は内服前平均1.50/1.44(cm/L/sec)から内服後1.27/1.51(cm/L/sec)となった(図6)。喉頭ファイバー所見では、鼻腔、咽頭に内服前後に著明な変化を見いだすことはできなかったが、下鼻甲介後端の色調の変化と両側披裂間部の粘膜の色調の変化を認めた。

考察
正常と思われる成人においても24時間pHモニタリングを行うと食道内のpHが減少する例が確認されている7)。しかしながらこれらの正常成人がGERD特有の症状を訴えるわけではない。今回検討を行った5名のボランティアにおいても同様で、QUESTの問診票では胃酸逆流の症状は認められなかった。胸部や咽頭の不快感のない5名のボランティアではランソプラゾールの内服前後で行ったESSアンケートで睡眠の自覚的改善を4名自覚しており、内服前後で点数は有意に減少を示していた。GERD症状のない成人例において、PPI内服は、何らかの形で睡眠へ影響していると考えられた。では、どこが睡眠として良いと思われる変化を来したか。

SpO2は1回の測定の平均SpO2と一回の測定の最低SpO2とも大きな変化を示さなかった。しかしながらAHIはいずれの例でもPPI内服に伴い減少を来し、睡眠中の無呼吸および低呼吸が減少したことを確認した。特にAHI減少のうち、中枢性無呼吸低呼吸の減少より、閉塞性無呼吸低呼吸の減少が著しいことも今回確認できた。睡眠時無呼吸の検査においてファーストナイト効果8)と呼ばれる「検査の慣れ」現象が見られ、これによりAHIの現象が指摘されている。が、今回は中枢性の無呼吸成分の減少が示されている。検討において短期間の検討であったが、「検査の慣れ」については考慮しなくてよいと判断した。その上で、ランソプラゾール内服のこのボランティア群は閉塞性無呼吸低呼吸成分の減少がAHI全体の減少を来し、その結果ESSスコアの減少に影響したと考
えられた。
鼻腔通気度検査では1名を除き最大呼気/吸気鼻腔抵抗は減少が見られた。BMIと鼻腔通気度の関係において有意な相関関係は認められていない9)。機序は不明であるが、ランソプラゾール内服により鼻腔粘膜の容積に変化が生じ鼻腔通気度に影響を与えたものと考える。内服後、鼻腔通気度の値が上昇している1名においてもAHIの減少が見られ、鼻腔抵抗の減少がAHIの減少のすべての要因ではないことが示唆された。
喉頭ファイバースコープの観察から、喉頭披裂間部の粘膜の色調の変化からも喉頭粘膜の変化の存在が疑われた。これらの所見10)も胃酸逆流の症状が疑われる。この事実からも逆流した胃分泌液は何らかの形で喉頭や咽頭、鼻腔粘膜に影響を与えていると考える。
ランソプラゾール内服を行ったこのボランティア群ではこの胃酸分泌物減少による鼻咽喉頭への影響を軽減させその結果、気道抵抗全体を減弱させ、AHIの減少からESSの減少につながったと考えられた。
症例1、3と年齢の進んだ二人がAHIの変化が大きかった。この2例はともに検診胃内視鏡で異常は指摘されていなかった。内視鏡的異常所見を認めない狭義の症候性GERD症例(s-GERD)においてpHモニタリングでも異常を認めない症例も多く、酸分泌抑制剤で治療効果が低いことが報告されている2)。また、これらは健常人とオーバーラップすることが知られている11)。また、後の聞き取りからs-GERDの影響の一つである心理150 耳鼻と臨床 52巻2号的ストレス12)は他の3名とも特に自覚はなく、これらの影響は少ないと考えられた。
老人性の口腔内乾燥症13)や糖尿病に伴う唾液の減少が見られる病態において胃酸逆流に対する防御機構の減少がGERD症状の増悪因子として指摘されている14)。
唾液分泌能力は年齢などに影響されると考えられが、喫煙や口腔内乾燥の自覚はなかった。これらこの2症例はs-GERDに近い状態であることが疑われ胃酸逆流の影響を受けやすいことが考えられた。
健常成人においても潜在的に胃酸逆流が存在していても、胃酸そのものを中和する機構(唾液分泌など)が十分機能していれば症状として表れてこないことが考えられる。
ボランティア群はいずれも、咽喉頭の違和感や逆流に伴う胸部症状の自覚のない集団であった。胃酸分泌の抑制を行いその結果、睡眠等に影響が見られたことから、逆流した胃酸の中和などにより症状を抑制する能力が相対的に強く働いていた結果、普段からGERD症状の訴えがなかったと考えられる。
今回の検討は正常成人において潜在的に逆流した胃分泌物よりも、その中和機構が優位になった状態を作り出したと考えられる。その結果、上部気道に作用する要因が減少し、気道の狭窄にかかわるパラメ-タ― を中心に睡眠の質に影響を与えたものと考えられた。下部食道括約筋の機能障害がGERDの症状発現には重要な因子であることは間違いないと考えるが、症状の抑制因子としての口腔咽頭機能の存在を改めて認識する結果となった。このことはGERD症状の診断・治療において、攻撃因子である胃分泌物の逆流と、症状の抑制因子である唾液分泌などの双方を考慮に入れていく必要があると考えた。

本稿の内容は第8回食道逆流症(GERD)と咽喉頭疾患研究会にて報告した。
本検討を行うに当たり、ご協力いただいた当院検査部生理検査部門の協力に感謝します。

文献
1) Demeter P et al:Correlation between severityof endoscopic findings and apnea-hypopneaindex in patients with gastroesophageal refluxdisease and obstructive sleep apnea.World J Gastroenterol 11 : 839-841, 2005.
2) Fass R et al : Nonerosive reflux disease-Currentconcepts and dilemmas-. Am J Gastroenterol96 : 303-314, 2001.
3) Gislason T et al : Respiratory symptoms andnocturnal gastroesophageal reflux-A population-based study of young adults inthree European countries-. Chest 121 : 158-163, 2002.
4) Ing AJ et al : Obstructive sleep apnea andgastroesophageal reflux. Am J Med 108(Suppl 4 a) : S120- S125, 2000.
5) 永野公一他: GERDの診断に関する研究-上部消化管症状を訴える患者におけるアンケート(QUEST)による検討-. 新薬と臨47: 841-851, 1998.
6) Johns MW : A new method for measuringdaytime sleepiness-The epworth sleepinessscale-. Sleep 14 : 540-545, 1991.
7) 林良紀他: 健常者、逆流性食道炎患者の胃食道逆流のメカニズム. Therapeutic Research 24:800-804, 2003.
8) 川名ふさ江: 睡眠時無呼吸症候群-睡眠時無呼吸症候群の検査法終夜睡眠ポリグラフィー、その他-. Medical Technology 33: 468-474, 2005.
9) 樋上茂他: 睡眠時無呼吸症候群患者における睡眠前後の鼻腔抵抗について. 日鼻誌43: 331, 2004.
10) 渡嘉敷亮二他: 逆流性食道炎症例にみられた耳鼻咽喉科領域の症状. 日気食会報53: 337-342, 2002.
11) Masclee AA et al : Ambulatory 24-hour pHmetryin the diagnosis of gastroesophagealreflux disease. Determination of criteriaand relation to endoscopy. Scand J Gastroenterol25 : 225-230, 1990.
12) 秋山純一他: 症候性GERDの病態と治療-症候性GERDにおける病態因子-. 消化器科40: 236-243, 2005.
13) 中田裕久: 日常診療で診るGERD(胃食道逆流症)-特殊な例のGERD高齢者のGERD-.Medicina 42: 111-113, 2005.
14) 松井秀隆他: 日常診療で診るGERD(胃食道逆流症)-GERDを起こす病態糖尿病とGERD-.Medicina 42: 96-98, 2005.
(受付2005年10月24日)

Relationship between gastroesophageal reflux disease andsleep disorder : An examination of sleep after the oral administrationof lansoprazole
Yoshihiro IWATA(1), Toshihiro OYAMA(2), Hiroshi KADOYAMA(3), Hideya MIMURA,Yoshio OGUSHI, ISShO SAKURAI, Kensei NAITO(4) and Hitoshi TODA(5)
Recent studies have reported a relationship between gastroesophageal reflux disease (GERD)and obstructive sleep apnea syndrome (O-SAS). We orally administered 15mg/day of lansoprazoleto 5 healthy males without pharyngeal/laryngeal discomfort and sleep disorder for 7 days and thisinvestigated the changes in the parameters of sleep disorder. The epworth sleepiness scale (ESS)scores decreased in all 5 males. A sleep apnea test showed a marked decrease in the apnea-hypopneaindex (AHD. In particular, the frequency of obstructive apnea and nasal resistance decreased. Inthe pharyngeal esophagus, attack factors such as the reflux of gastric acid may antagonize neutralizingfactors such as saliva. In this study, the attack factors including neutralization were enhancedin these healthy adults. The above findings suggest that GERD occurs in healthy adults. In treatingGERD, both attack and preventive factors should be carefully considered.
(1)碧南市民病院診療部耳鼻咽喉科
Department of Otolaryngology, Hekinan Municipal Hospital, Hekinan 447-0084, Japan
(2)大同病院耳鼻咽喉科
Department of Otolaryngology, Daido Hospital, Nagoya 457-8511, Japan
(3) 門山医院
Kadoyama Clinic, Fujisawa 251-0872, Japan
(4)藤田保健衛生大学医学部耳鼻咽喉科学教室
Department of Otolaryngology, School of Medicine, Fujita Health University, Toyoake 470-1192,Japan
(5)耳鼻咽喉科武豊醫院
Department of Otolaryngology, Taketoyo Clinic, Chita 470-2380, Japan

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(論文紹介)睡眠時無呼吸といびき音の簡易診断

蛇イチゴの実が綺麗です。こんなに綺麗なのに美味しくないのが残念。
本日紹介するのは、平成8年発表とちょっと古い論文ですが、睡眠時無呼吸といびきの関連を同時測定で判断するというものです。注目は、「池松式 sleep splint(マウスピース)」による、いびき並びに睡眠時無呼吸の低減です。残念なのが49歳男性の1例だけである事と、その後の継続的な調査がされていない事ですね。

睡眠時無呼吸といびき音の簡易診断

宮尾悦子, 宮島邦彰, 茂吉雅典*
愛知学院大学歯学部歯科矯正学講座
* 大同工業大学
(受付:平成8年3月16日)

抄録 激しいいびき常習者は,閉塞型睡眠時無呼吸症候群(OSAS)の前段階と考えられている.OSASやいびきの歯科治療が普及しつつあるが,今回我々は,歯科における簡易診断として無呼吸といびき音の同時解析の有用性を検討した. 被験者は,49才の男性である. 歯科治療として splint を装着し,装着前後でアプノモニターといびき音を同時記録した。その結果,無呼吸指数(AI)は22.8回/hから9.7回/hへ,またDST90(動脈血酸素飽和度が90%以下になる時間の全睡眠時間に占める割合)が38.8%から14.6%へと改善した. 無呼吸といびき音との関係が,継時的に把握でき、治療によりいびき音の全般的な消失が確認できた.これらの事により, OSASといびきの簡易診断として,無呼吸といびき音の同時解析は有用であることが示唆された。

Ⅰ.緒 言
睡眠時無呼吸症候群(sleep apnea syndrome: SAS)は、一晩7時間の睡眠中レム睡眠期とノンレム睡眠期の両方を含めて, 30回以上の無呼吸状態があり,かつ1回あたり10秒以上の換気の停止があるときをいうと国際的に定義されている. SASの確定診断には,睡眠ポリグラフが使用されているが、 設備等の限界があり,どこでもできるものではない、従って,簡易診断としてアプノモニターやパルスオキシメーターが使用されている。
従来より,歯科分野においては,小林らにより睡眠時無呼吸とBruxismとの関連が報告されている。最近では, SASに対する歯科的治療は、良好な結果が得られるとされている.しかし, いびきを含めたSASの研究は,いまだ少ない。我々は, いびきとSASを簡易診断するために, 仰臥位のセファロメトリーを気道分析に用い, アプノモニターを無呼吸の症度判定に用いてきた。今回, 睡眠時にアプノモニターを装着して連続測定しつつ,同時記録したいびき音を,独自に開発した解析システムで解析し,これらの有用性を検討したので報告する。

Ⅱ. 研究方法
1.被験者
被検者は, SASと診断された49才の男性である.身長 163cm, 体重78kg, BMI29.3kg/mであった。

2.測定方法
SASの治療には,図1に示す池松式 sleep splint を 用いた.測定は在宅にてsplintの装置装着前後で比較した。

1)動脈血酸素飽和度,心拍数, 無呼吸は,アプノモニター2(チェストエム・アイ社製)を用いて測定した。
2)コンタクトマイクは,口唇より12cmの所に設置した。 いびきの収録は, デジタルオーディオテープレコーダーTCD-D8 (Sony社製)を使用し, 48kHzのサンプリング入力で取り込んだ, A/D変換はデジタルオーディオテープデッキDTC-790(Sony社製)を使用し、SBM (Super Bit Mapping) 16ビットにて再生し, DATインタフェースボード(IS-3690B)岩通アイセル社製を介し, パーソナルコンピューターPC-9801DA(NEC社製)に取り込んだ、解析ソフトは,音声工房(NTTアドバンステクノロジー社製)を使用した。
3) 心電図P-R 間隔は, ECGモニター IEC-1101(日本光電社製)にて測定した。

Ⅲ.結 果
表に示すように, splint を未装着の状態では, 5時間13分の睡眠中4229秒の無呼吸で,平均無呼吸時間が35.5秒, 無呼吸指数(AI)は22.8回/hとなっている。splint を装着した状態では, 4時間30分の睡眠中1381秒の無呼吸で,平均無呼吸時間が30.6秒, 無呼吸指数(AI)は9.7回/hとなった。 動脈血酸素飽和度が, 90%以下になる時間の全睡眠時間に占める割合(DST90)は、38.8%から14.6%へと明らかな改善がみられた。
図2に示すようにsplint を未装着の状態で,無呼吸時は,最大90dB(A)相当の高いピークのいびき音といびき音の無い時が,交互に起きている.また, 無呼吸のない時は最大 60dB(A)までのいびきが,常在していた。図3に示すようにsplint を装着した状態では, 弱いピークのいびき音は少しあるものの,ほぼ消失していることが確認できた。次に, 心電図のR-R間隔をみると(図3,図4) splintの装着いかんにかかわらず, 無呼吸時にR-R間隔が短くなっていた。
図の説明
図2,3は, 1段目(最上段)が動脈血酸素飽和度(SaO2:%)と心拍数(BPM)を表している。2段目は,無呼吸(apnea)を表し,黒い線は上下1本分が1分間の無呼吸を表している。
3段目は, 1,2段目のデータを時間を区切って合成したもので, SaO2, と apnea を表し, apnea は矩形状の横幅が無呼吸時間を表している. 4段目は,心電図 R-R間隔といびき音の強さ(snoring Sound:dB(A))を表している。

IV. 考 察
今回, 開発したいびき音解析システムにより,無呼吸,動脈血酸素飽和度といびき音を同時記録することが可能となった. いびき音については, Issa らは, SNORESAT を用いて, カルガリー大学の健康科学センターにおいて,「いびき音と動脈血酸素飽和度を用いた睡眠時異常呼吸のデジタルモニタリング」を行った。その結果、いびきを的確に同定できることにより,呼吸障害を判断し, いびきと無呼吸を診断できたと述べている. Whiteらは, Oxygen saturation (SaO2)といびき音の同時解析を行い, SaO2のみの診断と比較し,判定保留例を14から6へと減少させ, SASを7から13へ,非SASを9から12へと, SASと非SASの確定診断の信頼性を増加させていると述べている.本研究でも,無呼吸, 動脈血酸素飽和度, いびき音の同時解析で, 無呼吸といびきの判断ができ, OSASといびきの診断に有用であることがわかった. 高橋”は, いびきの音響分析により
① 基本周波数
② 基本周波数の変動
③ 音量のエンヴェロープ
④ 周波数分布
⑤ 長さ, 間隔
⑥ 強さ
などがわかると述べている.本研究では, いびきの音響分析の中でその強さがわかった. splint を未装着では、無呼吸発作時に, いびき音は消失し,直後のいびき音は、最大ピーク約90dB(A) に達するということがわかった。
また, 無呼吸のない時は,最大ピークがほぼ60dB(A)であった.さらに,本研究では, splint を装着した場合の変化が確認できた。 いびき音が splint の使用で,ほぼ消失したことが確認でき,治療効果の判定に有用であった。
Perez-padila らは, いびき音の分析により,その周波数分析が, いびきとSASの鑑別診断に役立つと報告している.また, 高橋”は, いびき音の周波数分析は,気道の狭窄および閉塞部位診断に有用と報告している。我々は,アプノモニターと結合したいびき音の周波数分析により,気道の狭窄および閉塞部位の診断ができるように,検討を行っていく予定である。

V. 結 論
今回の我々の研究では,動脈血酸素飽和度, 無呼吸、いびき音の同時解析を行い, この解析が, いびきとOSASの鑑別診断に有用であることが示唆された。
今後は, アブノモニターといびき音解析によって気道の狭窄部位の診断に接近することが重要と思われる. アプノモニターといびき音解析は,簡易に, 的確に, 睡眠時無呼吸といびき音を診断し,治療効果を確認する上で有用であると考えられる。

文 献

1) Gulleminault, C, Tikian, A. Dement, W: The sleep apnea syndrome, Ann Rev Med, 27:465-484, 1976.
2) Gulleminault, C., Rosakind, M: Sleep deprivation, sleep fragmentation and obstructive sleep apnea syndrome, Bul Eur Physiopathol Respir, 17:341-349, 1981.
3) Gastaut, H., Tassinari, C.A., Duron, B: Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hyponic and respiratory) manifestations of the Pick-wick syndrome,Brain Res, 2:167-186, 1966.
4) Farney, R.J., Walker, L.E. Jensen, R.L: Ear oximetry to detect apnea and differentiate rapid eye movement (REM) and non-REM(NREM) sleep: Screening for the sleep apnea syndrome, Chest, 89:533-539, 1986.
5)武田悦孝, 萩原彰, 小林義典:ヒトの睡眠中のBruxism に関する臨床的研究, 第12報 実験的咬合干渉付与前後における睡眠時無呼吸の発現について (その2), 補綴誌, 28:974, 1984.
6)小林義典, 石原裕之, 志賀博:Bruxismに対するbite planeの効果, Bite plane 応用前後における睡眠時無呼吸の発現頻度の比較, 歯界展望(臨時増刊), 71:804, 1988.
7)土雅文, Lowe, A.A., Fleetham, J.A.: 閉塞型睡眠時無呼吸症に対する歯科的治療について,日橋歯誌, 51:244-255, 1992.
8) 池松武直:睡眠時無呼吸症候群への歯科からのアプローチ(スリープ・スプリントの有用性), 耳鼻咽喉科・頭頸部外科, 医学書院, 63 :881-884, 1991.
9) Issa, F.G. Morrison, D., Hadjuk, E. et al: Digital monitoring of sleepdisordered breathing using snoring sound and artetial oxygen saturation, Am Rey Respir, 148: 1023-1993, 1993.
10) White, J.E.S., Smithson, A.J.,Close, M.J. et al: The use of sound recording and oxygen saturation in screening for obstructive sleep apnea, Clin Otolarygol, 19:218-221, 1993.
11) Perez-padilla, J.R.,Slawinski, E., Difrancesco, L.M. et al:Characteristics of thesnoring noise in patients with and without occlusive sleep apnea, Am Rev Respir 147 : 635-644, 1993.
12) 高橋宏明:睡眠時呼吸障害―その診断と治療―、85-200,金芳堂、京都、1993

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(記事紹介)ナルコレプシーの病因治療効果を確認

アジサイが色づいてきました。
梅雨も近いのですね。雨の日が続くのは鬱陶しいのですが、日本の稲作には欠かせません。
本日は、筑波大学の国際総合睡眠医科学研究機構から「ナルコレプシーの病因治療効果を確認」のニュースリリースを紹介します。
この研究結果が、ナルコレプシーだけでなく、多くの睡眠障害の根本治療のきっかけになる可能性を秘めていると思います。
特に睡眠時無呼吸症候群のような、実際に眠れていないと判断されている睡眠障害患者にどのような効果があるのか今後の研究成果を待ちたいですね。

プレスリリース

2017.5.16|国立大学法人   筑波大学   国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)

ナルコレプシーの病因治療効果を確認

—   目覚めを制御する低分子医薬の新たな効果   —

https://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/170516yanagisawa-1.pdf

研究成果のポイント
1. オレキシン*1受容体作動薬*2YNT-­185 には、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシー*3を抑制する効果があることを明らかにしました。さらに活動期に連日投与してもカタプレキシー発作の抑制効果は持続することが確かめられました。
2. 正常マウスに YNT-­185 を末梢投与すると、覚醒時間が延長されることを確認しました。
3. YNT-­185 の連日投与により、マウスの体重増加が抑制されました。
4. オレキシン受容体作動薬はナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。
過剰な眠気を伴う他の睡眠障害を改善する創薬にもつながることが期待されます。

ナルコレプシーは、日中の強い眠気やカタプレキシーなどを主症状とし、患者の社会生活に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。症状を緩和させる薬による対症療法はありますが、根本的な治療法はありません。筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)の研究グループは、同機構で創出したオレキシン受容体作動薬YNT-­185にはカタプレキシーを抑制する効果があるだけでなく、覚醒時間の延長を促し、体重増加を抑える働きがあることを発見しました。これらの結果により、オレキシン受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。他のさまざまな原因によってもたらされる過剰な眠気を改善する創薬にもつながることが期待されます。
本研究はWPI-­IIISの入鹿山-­友部容子、小川靖裕、富永拡、柳沢正史らの研究グループによって行なわれ、米国科学アカデミー紀要(PNAS)オンライン版で5月15日現地時間午後3時(日本時間16日午前4時)に成果が先行公開されました。

研究の背景
ナルコレプシーは、日中の耐えがたい眠気や、感情の高まりなどにより身体の筋肉が脱力する情動脱力発作(カタプレキシー)などを主な症状とし、患者の社会生活全般に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。脳内視床下部に存在し、睡眠覚醒を制御するオレキシン産生細胞が脱落しオレキシンが欠乏することで生じることが明らかとなっていますが、その治療は薬物による対症治療と生活指導のみであり、根本的な治療方法が未だにないのが現状です。

マウスを使った研究では、2 種類あるオレキシン受容体(1 型と 2 型)の両方を欠損するとナルコレプシーが発症しますが、これらの受容体のうち、1 型受容体のみの欠損では睡眠覚醒の異常は見られません。一方で、2 型受容体を欠損すると、ナルコレプシー症状が起こります。このことから、睡眠覚醒の制御においては 2 型受容体がより重要であると考えられています。
マウスの脳内にオレキシンを直接投与することでナルコレプシーの症状は改善されますが、静脈 や経口などによる末梢投与では、オレキシンが血液脳関門*4を通過することができないため効果はなく、ヒトへの応用の大きな妨げとなっています。そのため、オレキシンと同様の機能を示し、末梢投与でも血液脳関門を通過し治療効果を発揮するオレキシン受容体作動薬の創出が試みられてきました。2015 年に、WPI-­IIIS の長瀬博教授らのグループがオレキシン受容体作動薬として機能する化合物 YNT-­185 の創出に成功しました(Nagahara et al., J. Med. Chem. 2015)。本研究では、YNT-­185 のナルコレプシー症状緩和作用をナルコレプシーモデルマウスで詳細に評価・解析し、ナルコレプシーの根本治療薬としての可能性を検討しました。

研究内容と成果
研究グループは、ヒトオレキシン受容体を定常的に発現された細胞とマウス脳スライスを用いて、YNT-­185 がオレキシン 2 型受容体に対する選択的作動薬として働くことを確認しました。睡眠覚醒への影響を調べるために、YNT-­185 をマウスに脳室内投与して脳波測定による睡眠解析を行なったところ、活動期の覚醒時間が延長することが明らかとなりました。作動薬の効果が消失したあとに、過剰に眠るような行動(睡眠リバウンド)は見られませんでした。腹腔内、静脈、経口などの末梢投与でも同様の効果が見られたことから、YNT-­185 は血液脳関門を通過することが確認されました。
一方、オレキシン受容体を欠損したマウスではこの化合物を投与しても作用が見られなかったことから、YNT-­185 はオレキシン受容体を介して作用することが確認されました。ナルコレプシー症状への治療の有効性を調べるため、カタプレキシーを人為的に生じさせたマウスに YNT-­185 を投与したところ、カタプレキシーが抑制されることが示されました(図 1)。作動薬を活動期(暗期)に 3時間毎、3 晩続けて使用した場合も、効果は減弱することなく、症状を抑制しました。さらに、ナルコレプシー患者は体重が増加する傾向にありますが、同化合物をマウスに 1 日 1 回、14 日間連日投与すると、体重の増加が抑制されることがわかりました(図 2)。

今後の展開
YNT-­185 にはカタプレキシー抑制効果があったことから、オレキシン 2 型受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。さらに、ナルコレプシー以外の睡眠障害、例えばうつ病症状による過眠症、薬の副作用による過剰な眠気、時差ボケやシフトワークによる眠気を改善するための創薬にもつながります。眠気改善効果についてさらに詳細に検討するため、今後は概日リズム睡眠障害モデルマウスなどを用いた評価を行なう予定です。

参考図

図 1. ナルコレプシーを発症したマウスに YNT-­185 を投与することにより、カタプレキシーが抑制された。

図 2. YNT-­185 をマウスに 1 日 1 回、14 日間連続で投与すると体重の増加が抑制された。

用語解説
(1) オレキシン
柳沢らのグループにより発見された、神経伝達を司るペプチドのひとつ。視床下部に存在するオレキシン産生神経から分泌され、脳の広い領域に作用する。オレキシンは覚醒の維持において非常に重要な役割を担っている。
(2) 作動薬
受容体に結合し、生体物質(今回の場合、オレキシン)と同様の細胞内の情報伝達系を作動させる薬物。作動薬が受容体に結合すると受容体の構造が変化し、生体応答を引き起こす。
(3) カタプレキシー
ナルコレプシーの症状のひとつで情動脱力発作と呼ばれる。感情の高まりなどにより、全身または身体の一部の筋肉が脱力する。
(4) 血液脳関門
様々な有害物質から脳組織を守るため、血液から脳内への物質の移行を制限する機能。脳のエネルギー源となるアミノ酸やブドウ糖などの必須物質は脳内に選択的に輸送されるが、ペプチドやタンパク質などそれ以外の多くの物質は、このバリア機能が存在するため脳内に自由に入ることができない。

掲載論文
【題 名】A-­non-­peptide orexin type-­2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-­cataplexy symptoms in mouse model.
(和訳:非ペプチドオレキシン 2 型受容体作動薬によるナルコレプシー症状の改善)

【 著 者 名 】 Yoko Irukayama-­Tomobe, Yasuhiro Ogawa,Hiromu Tominaga, Yukiko Ishikawa, Naoto Hosokawa, Yuki Kawabe, Shuntaro Uchida, Sinobu Ambai, Ryo Nakajima, Tsuyoshi Saitoh, Takeshi Kanda, Kaspar Vogt, Takeshi Sakurai, Hiroshi, Nagase, and Masashi Yanagisawa

【掲載誌】Proceedings of National Academy of Science USA
DOI:10.1073/pnas.1700499114

お問い合わせ
筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)広報連携チーム 担当:雀部(ささべ)
、樋江井(ひえい)

住所 〒305-­8575 茨城県つくば市天王台1-­1-­1 睡眠医科学研究棟
E-­mail wpi-­iiis-­alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
電話 029-­853-­5857

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(論文紹介)口蓋垂切除手術の効果判定

見沼代用水の掛樋史跡
綾瀬川の上を見沼代用水が立体交差していた跡です。川の上に川を通していたのですね。最初は木製だったので、レンガはその次に作られた跡です。今はトンネルとなって下を通っているようです。

本日ご紹介するのは、「口蓋垂切除の有無が睡眠時無呼吸症候群の術後成績に及ぼす影響に関する研究」と言う論文です。
口蓋垂切除で、睡眠時無呼吸やいびきの低減がどのくらいできるかを評価した研究ということです。
低減の効果は認められるものの、解消というのはほとんどないということが結果ですが、対症療法とはいえそれなりの効果を認めるということになりますね。ただ、藤田保健衛生大学病院では、やたらと切るのではなく、口蓋垂や軟口蓋の役割を理解したうえで、リスクを回避した切除術を行っているところがかなり評価できると思います。いびきが消えるとかを宣伝し、ただ切り取っておしまいのレーザー治療に比べたら、良心的であると思います。

https://fujita-hu.repo.nii.ac.jp/?action=repository_uri&item_id=452&file_id=20&file_no=2

藤田保健衛生大学
大学院 医学研究科
学位論文集 2015

口蓋垂切除の有無が睡眠時無呼吸症候群の
術後成績に及ぼす影響に関する研究

藤田保健衛生大学大学院
医学研究科 耳鼻咽喉科学Ⅱ(指導教授:鈴木賢二)
小 島 卓 朗

第1 章 諸   言
1956 年にBurwellらは長年に渡り常習的ないびきがあり,高度の肥満や昼間の傾眠,睡眠時の閉塞性無呼吸を認め,チアノーゼ,二次性多血症,右心不全,右室肥大,筋攣縮等を引き起こす症候群をPickwick症候群と命名し報告した。
その後,Drachman ら, 高橋らのpolysomnography検査(以下PSG と略す)を用いた研究によって,睡眠呼吸障害の観点から研究がなされてきた。また,1965 年にGastaut らは睡眠時無呼吸症候群を引き起こす病態生理学的機序についてPSG により次の3 型に分類した。換気停止時に胸郭と腹壁の運動が同時に停止するものを中枢型,換気停止時に胸郭と腹壁の運動が持続するものを閉塞型(obstructive sleep apneasyndrome:以下OSAS と略す),換気停止が中枢型から始まり,閉塞型へ移行するものを混合型とした。
この3 型のうち,閉塞型(または末梢型ともいう)と混合型は睡眠時に上気道の閉塞あるいは狭窄が生じている病態生理であり,耳鼻咽喉科領域における手術対象症例となる無呼吸とされている。その後,Guilleminaultらは肥満を伴わない患者の中にもPickwick症候群と同様の症状を呈するもの,慢性不眠を呈するものの中にも睡眠呼吸障害を伴うものが存在しており,不眠及び傾眠傾向を主症状とする睡眠呼吸障害患者に対して睡眠時無呼吸症候群(sleep apnea syndrome:以下SAS と略す)という疾患概念を提唱した。当初は1 時間当たりの無呼吸(10 秒以上の口・鼻の気流の停止)の回数(apnea index:AI)が5 回以上認められる病態と定義されていた。しかし,その後の研究で完全な気流停止(無呼吸)でなくとも換気量がベースラインより50%以上低下し,かつ酸素飽和度(SpO2)が3 %以上低下した場合には,これを低呼吸(hypopnea)と定義して無呼吸と同等の病的意義があると考え, 1 時間当たりの無呼吸と低呼吸の和を無呼吸低呼吸指数(apnea-hypopnea index:AHI)と呼びAHI > 5 をSAS と定義した。そして,このAHI(> 5 )に日中の眠気(過眠)などの臨床症状が加わった場合にSAS と診断することになった。
1979 年にSukerman らは,睡眠時無呼吸症候群の臨床症状として睡眠中の1 )大きないびき, 2 )眠りの浅さ,3 )夢中歩行,4 )夜尿症,5 )不眠,6 )悪夢などを挙げている。また,昼間の症状としては1 )早朝の頭痛,2 )易疲労性,3 )傾眠4 )気分がすぐれない,5 )根気のなさ,6 )落ち着きのなさ,7 )記憶力減弱,8 )判断の悪さなどを指摘している。
SAS を引き起こす原因は閉塞性(OSAS)と非閉塞性に分類されている(表1 )。

SAS の有病率はYoung らのWisconsin Sleep Cohortの結果が頻用されてきた。これはWisconsin 州の州職員602 名を対象にしたもので,無呼吸・低呼吸指数(AHI)≧ 5 回/hr の睡眠呼吸障害があるのは男性の24%,女性の9 % であり,そのうち,SAS の基準を満たし,かつ,日中の傾眠傾向が認められたのは男性が4 %,女性が2 % であったというものである。
OSAS についての研究は本邦においても1988 年に全国レベルの睡眠時呼吸障害研究会が発足して以来,耳鼻咽喉科,神経内科,精神科,循環器内科,呼吸器内科,小児科,歯科口腔外科,麻酔科に至るまで広い領域で研究が行われている。その中で,耳鼻咽喉科領
域では閉塞部位の診断や手術治療の成績の向上など非常に重要な役割を果たしている。1976 年にGuilleminaultらによりSAS が定義されて以降,世界中でSAS に関する研究が報告がされている。本邦でも,成井らは一般人口におけるSAS のほとんどは上気道の閉塞によって生じるOSAS であると報告している。
OSAS は無呼吸に伴って,間歇性低酸素血症,胸腔内圧の陰圧化,覚醒反応を生じさせ,これらが繰り返されることにより,交感神経系活性の亢進,炎症,血管内皮機能低下,インスリン抵抗性などの代謝異常酸化ストレスの亢進などをもたらし,高血圧,糖尿病,虚血性心疾患,心不全,脳卒中などの合併症の発症もしくは増悪に関連する可能性が示されている。
ところで本邦においては,1950 年代からいびきに対する手術的治療が耳鼻咽喉科医により行われてきた。池松は口腔咽頭所見による形態の分類に従い,適応を決めて咽頭腔拡張術を行っていた。その後,Fujitaら(図1 )は池松の咽頭腔拡張術を応用し,OSASの治療法として口蓋垂軟口蓋咽頭形成術(uvulopalatopharyngoplasty:以下UPPP と略す)を報告した。このUPPP はOSAS において原因が軟口蓋の器質的な閉塞性病変であれば,睡眠呼吸障害の改善や軽減が期待できるとするものである。

当科ではより侵襲の少ない口蓋垂を切除しない軟口蓋咽頭形成術(palatopharyngoplasty:以下PPP と略す)も症例に応じて行っており,良好な術後成績を得ていた。これまで,PPP とUPPP の術後改善度の比較については報告されていない。今回,PPP とUPPP の術後成績を術後3 か月目のPSG 結果から比較検討し,口蓋垂切除の有無が術後成績に及ぼす影響につき,後ろ向き研究を行ったので報告する。
第2 章 研究の概要
第1 節 目 的
PPP とUPPP において術後成績に差があるかどうかについて以下の種々の項目につき比較検討し,口蓋垂切除の有用性についての検討を目的とした。

第2 節 対象と方法
平成24 年1 月から平成26 年2 月までの2 年2 か月の間にいびき,または,睡眠中の無呼吸症状を主訴に藤田保健衛生大学第2 教育病院耳鼻咽喉科を受診し,PSG 検査を行った全症例につき検討した。収集した症例のうち成人患者が455 名であった。無呼吸・低呼吸指数(AHI)≧ 5 回/hr であり,かつ,日中の強い眠気などの臨床症状を伴い,閉塞性,中枢性,混合性睡眠時無呼吸症候群のうち,OSAS であった成人患者が396 名であった。OSAS であった成人患者の性別の内訳は男性が319 名,女性が77 名であった。OSAS と診断した患者には手術的治療(両口蓋扁桃摘出術,PPP,UPPP,舌扁桃切除術,鼻中隔彎曲矯正術,下鼻甲介粘膜焼灼術,下鼻甲介骨切除術)のうち個々の患者に適応があると考えられた手術術式と保存的治療[持続陽圧呼吸療法(continuous positive airway pressure;以下CPAP と略す),口腔内装置(oral appliance;以下OA と略す),側臥位臥床]について充分に患者が理解を得るまで説明した。(尚,体重減量療法については肥満を伴うOSAS であるすべての患者へ説明した。)
手術的治療のうち,UPPP は口蓋垂と共に軟口蓋咽頭を形成して気道を拡大する術式である。鼻閉がOSAS の原因と考えられた症例に関しては,鼻中隔弯曲があれば鼻中隔弯曲矯正術を施行し,下鼻甲介腫脹があれば下鼻甲介焼灼術や下鼻甲介切除術を施行し,鼻茸や鼻副鼻腔腫瘍がある症例に対しては内視鏡下副鼻腔手術や鼻茸切除術を施行していた。また,薬物睡眠下内視鏡検査で軟口蓋レベルに狭窄がある患者で軟口蓋低位がなく口蓋扁桃肥大のみであれば両口蓋扁桃摘出術を施行し,舌根レベルのみ狭窄がある場合は舌扁桃切除術を施行している。
本研究で過去のカルテから収集した対象を以下に示す。OSAS 関連手術の全症例のうちPPP とUPPP を含んだものは61 例存在した。研究期間内において,PPP を施行した症例では全体で33 例であり,他部位には手術操作を加えずにPPP のみを施行した症例は18 症例であった。UPPP を施行した症例は全体では28 例あり,UPPP のみを施行した症例は17 例であった。PPP とUPPP のいずれかのみを施行した症例の年齢は18 歳から74 歳までであった。PPP のみを単独で施行した症例の平均年齢は42.5±15.0 歳であり,UPPP のみを単独で施行した症例の平均年齢は39.1±9.4 歳であった。研究の対象として抽出した症例は術者の耳鼻咽喉科経験年数が10 年以上の症例に限った。
本研究ではPPP とUPPP 症例において種々のバイアスを最小限にするために,症例のマッチングを行った。すなわち,術後の口蓋垂切除の有効性を調べる上で,OSAS の手術効果に影響があると考えられた術前症例の口峡所見において,なるべく差が出ないようにデータを抽出するため,軟口蓋低位度の指標ではFriedman らによるFriedman tongue position(以下FTP と略す)と口蓋扁桃の大きさの指標であるtonsilsize を用い,術前症例の口峡をPPP 群とUPPP 群で同様になるようにした。FTP grade 0 とFTP gradeⅠである術前の口峡が広い症例は除外し,さらに,tonsil size によって分類を行った。
Friedman の定義によると,FTP grade 0 とは両口蓋扁桃のほぼ全容を観察することができ,口蓋垂はすべて観察することができる口峡である。FTP grade Ⅰとは両口蓋扁桃と口蓋垂を共に観察することができる口峡である。FTP grade Ⅱとは口蓋垂は観察できるが,口蓋扁桃は見えない口峡である。FTP grade Ⅲとは軟口蓋は見えるが,口蓋垂は見えない口峡である。FTP grade Ⅳとは硬口蓋のみを観察することができる口峡である(図2 )。また,Friedman16はtonsilsize については図3 のように定義している。すなわち,tonsil size 0 とは両口蓋扁桃摘出後,tonsil size 1とは扁桃窩に存在し,かろうじて前口蓋弓の後方で観察できる程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 2 とは前口蓋弓の後方で十分観察できる程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 3 とは前口蓋弓を大きく超え,正中までの4 分の3 以上に達する程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 4 とは左右の口蓋扁桃が正中で接しており気道を閉塞している口蓋扁桃の大きさである。

そして,肥満の指標であるbody mass index[以下BMI と略す。BMI=体重( )/身長(m)2],年齢,手術前のPSG 結果によるAHI を表す術前AHI,PSG検査中の睡眠時間におけるいびきのあった時間の合計の割合を表す%いびきsleep period time(以下%SPT
と略す)をマッチングさせた。詳細は第6 項で述べる。

第3 節 検討項目
第1 項 無呼吸・低呼吸指数(AHI)
米国睡眠医学会(1999 年)に提唱された定義を用いた。診断基準は以下のA+CあるいはB+Cを満たすものをSAS としている。
すなわち,A:日中傾眠があり,他の因子を説明できないこと。B:睡眠中の窒息感やあえぎ呼吸,睡眠中の頻回の覚醒,熟睡感の欠如,日中の倦怠感,集中力の欠如から2 つ以上があり,他の因子を説明できないこと。C:PSG で1 時間に5 回以上の閉塞型呼吸異常があることである。呼吸異常に関しては閉塞型の無呼吸,低呼吸,呼吸努力に関連した覚醒反応のいかなるコンビネーションも含まれる。
重症度の定義は以下の①,②で重症な方を採用している。①:眠気による重症度である。軽症はあまり集中力を要しない活動中(読書など)に眠ってしまう。
中等症は多少集中を要する活動中(コンサート,会議中など)に眠ってしまう。重症はより集中力を要する活動中(食事中,会話中)に眠ってしまう。
②:閉塞性イベントによる重症度である。軽症OSAS を19 回/hr ≧ AHI ≧ 5 回/hr, 中等症OSASを30 回/hr ≧ AHI ≧ 20 回/hr, 重症OSAS をAHI≧ 30 回/hr としている。
第2 項 セファロメトリー
当科では術前に比較的簡便に上気道狭窄の程度を評価できるセファロメトリー(側方頭部X線規格写真)を施行している。
セファロメトリーは核磁気共鳴画像(MRI)と比較して,咽頭腔形態を簡便かつ短時間で捉えることが可能であり,1980 年代からSAS の画像診断法として応用されている。撮影は,外耳道へイヤロッドを挿入し頭部を固定する。中心X線が被写体の正中矢状面に直角となるように位置づけて照射する。猪子らは撮影条件の管電圧が100kVp,管電流が100mA,照射時間が0.08sec が良いと述べている。当院では撮影時には被験者へ嚥下後, 5 秒後に努力性呼吸を伴わない安静鼻呼吸(吸息および呼息)を指示し,撮影時期が呼吸開始直後や終了直前になるのを避け,すなわち呼吸の安定した時期の吸気時に行っている。
図4に示す様に,セファロメトリーの計測項目には,PNS-P =軟口蓋長,PNS = posterior nasal spine(後鼻棘の尖端)がある。
軟口蓋長の測定方法は後鼻棘の尖端(posterior nasalspine:以下PNS と略す)から軟口蓋の最下端(palate point:以下P と略す)までの距離をセファロメトリーで測定し,PNS-P の長さとした。また,当院でのセファロメトリーによって,軟口蓋長の測定は実測値(1.0 倍)であった。セファロメトリーでは上咽頭腔や口蓋垂や軟口蓋レベルの気道の開存度,口蓋扁桃の大きさや舌根部咽頭腔の奥行きに留意した(図4 )。

第3 項 終夜呼吸モニター検査
終夜呼吸モニター検査にはエンブラ N 7000R(チェスト株式会社製,USA)(図5 )を用いた。モニター類は脳波,眼球筋電図,口および鼻の気流センサー,気管音センサー,胸郭部および腹部のバンド,体位センサー,心電図,パルスオキシメーターを用いた。鼻及び口の気流も測定した。気流が停止した状態を無呼吸として,10 秒以上持続する場合を病的無呼吸として記録されるように設定した。鼻及び口の気流が安静睡眠時の25%未満となった状態を気流が停止した状態とした。気流が安静時睡眠時の25%以上50%未満となった状態が10 秒以上持続したものは低呼吸(hypopnea)として記録される。病的無呼吸は呼吸時の胸郭と腹壁の運動によって閉塞型,中枢型,混合型の3型に分類される。血中の酸素飽和度(以下SpO2 と略す)の値もパルスオキシメーターにより終夜記録し,低酸素曝露率(SpO2 が90%未満となった時間の全測定時間に対する割合:desaturation rate:以下DR と略す)が測定される。無呼吸・低呼吸発作の総数,AHI,無呼吸発作の各型(中枢型,閉塞型,混合型)及び低呼吸発作の数,各無呼吸・低呼吸発作の持続時間の分布,最低酸素飽和度(Lowest SpO2:以下LSpO2と略す)などについて調べた。使用機器モニター画面の一部を図6 に示す。図中の赤線の部位では胸壁運動と腹壁運動はある程度保たれているが,口及び鼻からの気流が消失している閉塞型の無呼吸発作を示している。

第4 項 最低酸素飽和度(L-SpO2)
PSG 検査時に起こるOSAS による酸素低下イベントの中で,睡眠時の全ての測定時間内におけるSpO2の最低値(%)を最低酸素飽和度(L-SpO2%)とした。

第5 項 肥満度(body mass index)
日本肥満学会の判定基準に準じているBMI の程度は肥満度( 0 度)を(< 20),肥満度( 1 度)を(20−25),肥満度( 2 度)を(25−30),肥満度( 3 度)を(30−40),肥満度( 4 度)を(> 40)としている。

第6 項 %SPT
%SPT=入眠から覚醒までの間にいびきがあった時間の合計/入眠から覚醒までの時間の合計×100 である。
大岡らはいびき音が睡眠時の異常呼吸音であり,睡眠中に上気道の狭窄をきたし,呼吸に伴って狭窄部を振動させて発声する雑音の総称であり,睡眠時の呼吸障害の存在を示す一症候であると述べている。
本研究ではPSG 検査時にマイクにより検査開始から検査終了時までのいびき音を聴取し,いびきのあった時間の長さを測定した。

第7 項 口蓋垂切除の有無
睡眠呼吸障害に対する手術療法としては,成人に限れば表2 のような方法があるが,当科では主としてPPP,UPPP,鼻中隔弯曲矯正術,下鼻甲介焼灼術,下鼻甲介骨切除術,内視鏡下副鼻腔手術,鼻茸切除術,口蓋扁桃摘出術,舌扁桃切除術が行われている。
OSAS の原因が軟口蓋レベルでの狭窄が原因である症例にはPPP あるいはUPPP を施行した。

第8 項 統計学的解析
本研究はレトロスペクティブな研究である。AHI,BMI,年齢,%SPT,L-SpO2 はパラメトリックなデータであるので, 2 群間を比較する為に,student t検定を用いた。プログラムはStatMate Ⅳ®(有限会社エムデーエフ,Japan)を用いた。P 値が0.05 より小さいものを,「有意差あり」とした。また,術式により手術前後の結果を比較する目的で改善率を用いた。改善率の計算式を以下に示す。(reduction rate of AHI=preAHI-postAHI/preAHI×100) 本研究では改善率においてもstudent t 検定を行った。

第4 節 マッチング
マッチングにより得られた症例はPPP 群が10 症例であり,平均年齢は38.3±16.1 歳であった。また,UPPP 群が10 症例であり,平均年齢は38.8±8.5 歳であった。男女比はPPP 群とUPPP 群は共に9 対1 であった。PPP 群とUPPP 群の間で術前のAHI,LSpO2,%SPT の値それぞれの症例において有意差がでないようマッチングさせた(表3 )。

また,PPP あるいはUPPP を施行した症例で,軟口蓋長が35㎜以上の症例に限り,同様な項目でマッチングさせたところ,PPP 群とUPPP 群は共に7 症例であった。男女比は共に6 対1 であった。平均年齢はPPP 群が39.9±19.3 歳でUPPP 群は36.1±7.1 歳であった(表4 )。

第5 節 結  果
過去のPSG データを収集し,マッチングさせたPPP 群とUPPP 群それぞれ10 症例でAHI,L-SpO2,%SPT で改善率を計算した。計算した改善率をPPP群とUPPP 群のそれぞれでstudent t 検定したところ有意差はなかった(表5 )。しかし,軟口蓋長が35㎜以上のマッチングさせた症例で同様に改善率を計算し,student t 検定したところ,L-SpO2 から算出されたP 値が0.62,%SPT から算出されたP 値が0.56 であった。しかし,AHI ではP 値が0.005 をもってUPPP 群で髙い改善率が認められた(表6 )。

また,マッチングを行った症例で軟口蓋長が35㎜以上の術前症例の扁桃肥大の内訳はtonsil size 2 はPPP とUPPP は共に4 症例,tonsil size 3 は共に2 症例,tonsil size 4 は共に1 症例であり,扁桃肥大の程度は同じであった(表7 )。

第3 章 考   察
第1 節 口蓋垂
本研究では,PPP とUPPP につき,手術前後のデータを過去のカルテから詳細に調べることにより,口蓋垂切除の効果を検討した。

第1 項 口蓋垂といびき
解剖学的には口蓋垂は中咽頭の上壁に属している。軟口蓋の一部であり,いびきの原因とされてきた。いびきを主訴とする患者では口蓋垂が肥大していたり,浮腫状に腫脹していたり,内出血していたりする症例が認められている。いびき患者の中咽頭を睡眠中に喉頭ファイバーで観察すると口蓋垂が激しく震え,いびきを発生させていることが観察される。よって,いびき患者の多くにみられる口蓋垂の肥大,腫脹や内出血はいびきの際に生じていると考えられる。すなわち,口蓋垂の過度の振動が原因となり,口蓋垂の肥大が睡眠障害といびきをさらに増悪するという悪循環が考えられている。

第2 項 口蓋垂の役割
口蓋垂は咀嚼・嚥下機能に働いている。嚥下運動の食塊移動からは口腔相,咽頭相,食道相の3 相に分けられ,口蓋垂は口腔相(随意期)と咽頭相( 1 次不随意期)に関わっている。
口蓋垂は咀嚼・嚥下のパイロットの役割がある。また,口蓋垂の咀嚼・嚥下機能の他,味覚や喉の自然な感覚さらには音声の響きなどとも密接に関係している。
口蓋垂を全て切除すると,嚥下時に口腔内の食塊が口腔内から鼻腔へ送り込まれてしまう鼻咽腔逆流を引き起こす可能性がある。咽頭違和感,魚骨などの異物が容易に吐き出せなくなるばかりか熱いものを舌の感覚では大丈夫と思っても下咽頭・喉頭はその熱さに耐えられず熱傷の原因となる可能性や自分の声の響きが変化するなどの合併症が現れる可能性がある。そのため,当科では口蓋垂切除は3 分の1 に留めている。
また,口蓋垂は鼻からの気流や口腔からの食塊を正常な流れに送り込む「仕分け」のような働きを持っていると考えると,短い症例は切除しない場合もあると考える。不要な口蓋垂切除は避けることも重要である。

第2 節 軟口蓋
第1 項 軟口蓋とは
鼻腔と口蓋の隔壁の一部である。軟口蓋は硬口蓋の後方に続き,可動性で後端は遊離縁となり,口蓋帆といい,中央に舌状の口蓋垂がある。軟口蓋は臨床上では中咽頭に属する。

第2 項 軟口蓋の役割
食塊を咽頭に送り込む時に上咽頭や鼻腔を閉鎖している。口を開けて舌の腹を軟口蓋にあてて一気に呼気をし,嚥下を助けている。味覚を感じる器官の一つでもある。

第3 項 軟口蓋形成の合併症
口蓋垂切除と同様に,嚥下時に口腔内の食塊が口腔内から鼻腔へ送り込まれてしまう鼻咽腔逆流を引き起こす可能性がある。軟口蓋は構音機能の役割も果たしており,軟口蓋部の欠損あるいは瘢痕収縮による鼻咽腔閉鎖機能不全を来すと,開放性鼻声がみられることがある。

第3 節 UPPP
UPPP とは耳鼻咽喉科で一般に行われている術式である。OSAS のCPAP 使用患者の中にもUPPP でCPAP が不要になる症例も認められている。当科で行っているUPPP は両口蓋扁桃を摘出し,前口蓋弓の余剰粘膜(前口蓋弓の曲がりの部分を長辺とした直角三角形の部分)を電気メスで切除後に前口蓋弓と後口蓋弓を3-0 バイクリル吸収性縫合糸で10 針(片側で5 針)縫合し,口蓋垂の先端から3 分の1 を切除後に吸収性縫合糸で口蓋垂を2 針縫合し,口蓋垂を前方へ引き上げ口峡を広げている(図7 )。UPPP の術式においてより良い効果を得るには,上咽頭から中咽頭に抜ける軟口蓋後部の狭窄部位をいかに拡大するかにかかっている。

口蓋垂切除により生じる合併症を考慮すると,中田は口蓋垂切除を1/3 から1/2 に留めた方が良いと報告している。また,軟口蓋の筋層には切り込まないことや前後口蓋弓の縫合部分が無理に緊張し,縫合が不完全となり術後に縫合が離開する原因となるので上側方の前後口蓋弓の縫合部分は,一度,針糸をかけてみてどの部分を引っ張れば側上方が開大するかを術中に確認すると良いと報告をしている。
千葉30はOSAS に対するUPPP の絶対的適応は以下の①から⑦であると述べている。すなわち,① PSGで判定された純粋な閉塞性無呼吸が認められること,②扁桃肥大合併(tonsil size 3 以上)が認められること,③非肥満(BMI < 25)であること,④非重症(AHI< 50)であること,⑤若年(45 歳未満)であること,⑥非小顎症(facial axis > 86)であること,⑦重篤な全身合併症がないことである。さらに,相対的適応は①,②であり,③から⑦はどれか,あるいは複数が満たされない場合,それぞれに対処する。③でない場合は目標を定めダイエットを開始する。必要であれば,栄養指導を行い,目標に到達できずに効果が不充分であれば,改善率が落ちることを説明し,可能であれば術後も継続する。④については,UPPP での術後効果の期待値は,AHI の80%減少が最大と考えており,AHI が50 回/hr を超える場合はAHI が10 回/hr 以上が残存する可能性があり,OA や体位治療あるいはCPAP の追加治療の必要性を説明する。⑤,⑦についてはリスクを検討し,適応を決定すると良いとしている。
当科ではUPPP の適応があると判断した患者で,手術を希望した場合にはその危険性,手術の効果について十分な説明を行った後,手術を施行している。
PPP かUPPP かの選択はこれまで術者に委ねられており,今回,至適口蓋垂切除に関する何らかの指針を示すことが可能かどうかの判断を得るため本研究を施行した。
当教室において,術者を固定し,2012 年に施行したUPPP 症例である1 年間の成績を表8 に示す。また,軟口蓋低位が強い場合も手術適応としては難しいこともあげられる。年齢も大きな手術適応の要因と考えられる。また,中田はLi ら(図8 )のようにUPPPで軟口蓋の側方を切り上げるような侵襲は加えていないと報告している。軟口蓋への侵襲が大きい程,術後の拘縮の原因となることが考えられる。

UPPP の術後経過に関しては,1988 年にHe らが無呼吸指数apnea index(AI)が20 以上の中等症以上でUPPP を施行されたOSAS 症例の5 年生存率が80%台であり,無治療となんら変わりがないと報告している(図9 )。しかし,西村らのUPPP 術後10 年生存率は98%である(図10)。

鈴木は閉塞部位が口蓋扁桃型であれば96%,軟口蓋型では75%のそれぞれの有効率であり,正しく手術症例を選べば術後成績は良好であると報告している。ほぼ治癒まで改善させ得た症例が29%,CPAPを離脱させ得た症例(OA など他の治療に変えている)が24%(ほぼ治癒を合わせると53%)である。当科におけるUPPP 前後の咽頭所見を図11に示す。

OSAS に対するUPPP の成功率はメタアナリシスでSher らは40%が有効と報告しているが,Elshaugらは55%が有効と報告している。睡眠時無呼吸症候群のある患者で軟口蓋長が35㎜以下の症例はUPPPまでは必要なく,tonsillectomy のみでも充分に効果的であったとの報告もある。本研究ではMiyazaki らのセファロメトリーで測定した軟口蓋長に関して35㎜という指標を用いた。
さらに, 近年の欧米の論文ではUPPP の方が,CPAP 治療と比べて,長期予後が良いとの論文が多く報告されている(図12)。我が国においてもUPPPの方がCPAP より,長期予後が良いと報告している論文が多い。
口腔・咽頭内での手術という限界はあるものの,患者の満足度は高く,耳鼻咽喉科医として手術適応と判断したなら積極的に推し進めていくべき治療と考える。
UPPP は適切な症例を選ばなければ手術を行うと様々なリスクを引き起こすと考えられる。最も危険な合併症は術後の窒息である。肥満体型で下顎が後退しているOSAS 患者,巨舌,口腔内の奥行が長い症例,炎症が強い症例,出血傾向がある症例などは危険因子になりうる。肥満は手術への合併症のリスクをあげるだけでなく,術後の改善率を下げる大きな要因としてクローズアップされている。また,50 歳以上では術後疼痛が遷延し,術後創部の治癒も遅いと思われる。

一方,UPPP の変法として,口蓋垂をなるべく保存し,軟口蓋を大きく切除する術式であるHan’s UPPP(あるいはrevised UPPP with uvula preservation と呼ばれている)がある。1998 年9 月から2001 年5 月までの間に68 症例(男性61 名,女性7 名年齢:29 歳〜56 歳)で研究されており,CO2 レーザーで軟口蓋を図13 の様に前口蓋弓の粘膜表面から脂肪組織までをV の字型に切除し,口蓋垂は両サイドを切除した後,切除した粘膜の前後を連続縫合している。この術式では無呼吸が20 回/hr 以下,あるいはAHI が50%以上改善しているのを有効であったとすると69.12%の症例でHan’s UPPP が有効であり,嚥下障害などの合併症が少なかったと報告している。OSAS やいびき症の治療前後のいびき音の比較として板坂らやWeingartenはUPPP を行った症例について検討しており,術後のいびきの回数および強さは小さくなり,術前と比較していびきの基本周波数は有意に高くなったと報告している。当科でのUPPP の口蓋垂切除効果は軟口蓋長が35㎜以上に限れば,AHI のみでPPP 施行後よりUPPP 施行後の方が有意に改善していた。

口蓋垂切除の合併症に関しては,Abu らはUPPPやlaser assisted uvulopalato plasty(LAUP:今は推奨されていない)を施行した患者で,声の質や構音機能には影響がなかったと報告している。しかし,口蓋垂が大きく切除され,軟口蓋に拘縮を引き起こすと,構音障害を生じる可能性があると考えられる。
Kim らはOSAS に対するUPPP 施行後すぐの合併症が生じるのは,術前のOSAS の重症度や閉塞部位と関連があると報告している。Xiong らはOSAS に対するUPPP の術後効果の重要な予測因子としてOSAS の重症度と高血糖や高脂血症,Friedmanstage を挙げている。よって,PPP やUPPP を施行する症例はOSAS の重症度と高血糖や高脂血症,Friedmanstage によっても手術適応を考慮しなければならない。
Yang らはUPPP のみ施行した20 症例とUPPP 術後にOA を装用していた20 症例で術後PSG を施行し, 2 群間で比較検討したところ,UPPP とOA を装用した群が有意に術後AHI の低下がみられたと報告している。UPPP 術後にOA を勧めるかは患者のOAに対するコンプライアンスを考慮する必要があると思われる。
Omur らは重症OSAS にはUPPP と同時に最小限の侵襲で舌根扁桃切除術を加えると術後効果が高いと報告している。しかし,舌根扁桃切除術は患者に長く味覚異常と違和感を与える可能性があるため,術前診断で効果が高いと予想される症例に対してのみ施行するべきであると考えられる。

第4 節 PPP
GuilleminaultらはPPP を施行することにより,術後AHI を有意に改善させることができたが,下咽頭レベルに閉塞がある場合や下顎後退がある場合や肥満である症例の術後AHI の改善は乏しかったと報告している。
当科で行っているPPP はUPPP と同様に両口蓋扁桃を摘出し,前口蓋弓の余剰粘膜のみ電気メスで上方へ深く切除後に前口蓋弓と後口蓋弓を3-0 バイクリル吸収性縫合糸で10 針(片側で5 針)縫合するが口蓋垂は切除しない手技である(図14)。本研究のデータでPPP 施行前後のPSG 結果を後ろ向きに調査したところ,PPP 前後でstudent t 検定を行うとAHI,%SPT,L-SpO2 はすべて有意に改善していた。

一方,PPP において変法の報告もある。Komadaらのtwo-piece palatopharyngoplasty(以下Two-P4と略す)は後口蓋弓を温存しながら両口蓋扁桃摘出術を施行し,硬口蓋から2 ㎝下方で前口蓋弓の上方を頂点として両側の前口蓋弓を軟口蓋と共に切除し取り除く。そして,残した後口蓋弓を硬口蓋から2 ㎝下方で前口蓋弓の上方の頂点とした部位を縫合し口峡を広げる手術である(図15)。Two-P4 は手術術後のAHI が50%以上減少するかAHI が20 回/hr 以下となることを術後成績が有意に改善したと仮定すると( 3 か月後にPSG を施行)91.7%がTwo-P4 で有意に改善したと報告した。Friedman 分類ではgrade Ⅰが100%,grade Ⅱが88.9%,grade Ⅲが80% の確率で成功した。AHI の改善率はTwo-P4 で平均が76.9%,Friedman 分類のgrade Ⅰ では改善率は86.2%,grade Ⅱでは78.9%,grade Ⅲでは54.5%であったと報告した。当科で行っている術式とほぼ同様の術式であり,後口蓋弓を温存している理由は,術後の咽頭の過剰な引きつれ防止と開放性鼻声などの後遺症防止のためである。

また,PPP の変法にWoodson らによって2006 年に報告されたexpansion sphincter pharyngoplasty(以下ESP と略す:図16)がある。

ESP の術式は両口蓋扁桃摘出を型通りに行い,口蓋咽頭筋を一部分離し,遠位端の下端で垂直に切離する。口蓋咽頭筋に部分的に可動性をもたせ,切離した口蓋咽頭筋を軟口蓋に吊り上げて固定するため,軟口蓋の吊り上げ位置をあらかじめ想定する。想定した軟口蓋の吊り上げ点の粘膜を一部切離し,粘膜下,口蓋筋の上で,トンネルを作成する。このトンネルに切離した口蓋咽頭筋の下端を通し,3-0 バイクリルを用いて,軟口蓋の吊り上げ点と筋肉を固定する。反対側も同様の操作を行う。前後口蓋弓の粘膜を一部トリミングし, 口蓋弓を縫合する術式である。Two-P4 とESP は術後の瘢痕予防の為に考えられた術式であり,当科で行っている口蓋垂を切除しないか, 3 分の1 の切除に留めることとほぼ同様の考え方で,術後の瘢痕予防の効果を考慮したものである。
また,Pang らは,扁桃肥大がなく,内視鏡による観察で,咽頭側壁のみ狭窄を認めたOSAS の症例を45 例選別し,その症例のうち無作為に従来のUPPPとESP どちらか一方を施行し,比較している。AHIが術前の50%以下に低下し,かつAHI が15 回/hr 以下まで減少している症例を成功例として,成功率を比較すると,UPPP が45.5%であるのに対し,ESP は78.2%と有意に高い値を示している。ESP の手技上の原理は,咽頭側壁の大部分を占める口蓋咽頭筋を分離し,この筋肉を用いて軟口蓋を吊り上げることで,咽頭側壁を開大し,かつ側壁の緊張を作り出すことにあると中島らは詳価している。Woodson らはESP の良い適応については軟口蓋が硬口蓋に対して,比較的水平方向にのび,咽頭後壁に対しては,比較的垂直方向に延びている場合であると述べている。
また,PPP の変法にはZPP がある。後口蓋弓の口蓋垂付着部付近に印点2 ,またそれと同じ高さで軟口蓋の下顎歯列の延長線上に印点1 を定める。次に,印点1 より前口蓋弓を直角に切断するように軟口蓋に印点3 を取る。さらに,軟口蓋の前口蓋弓のやや上で印点1 と3 の中点で口蓋垂付着部の印点2 方向にできるだけ直角となる位置に印点4 を取る。次に,各点1−3,3−4,4−2,を結ぶZ 切開線をつくる(図17;右A,B,C)。
切開は前口蓋弓を横切るA線から行う。前口蓋弓を,口蓋舌筋を含めて直角に切断する。次に,前口蓋弓から口蓋垂B線(B,2−4),続いてC線(C,4−3)を切り離す。最後に切り残った後,口蓋弓とBC 切断により余分になった部分を切除することにより軟口蓋を吊り上げ口峡を広げる術式である。しかし,軟口蓋を切開し縫合する範囲が広いと術後の拘縮の原因となりうる。
Shin らは口蓋垂の筋層を一部切除し,口蓋垂の粘膜を温存するPPP を施行しており,UPPP を施行した場合の咽頭違和感を軽減し,かつ,術後PSG においてもOSAS の改善がみられたと報告している。これも当科で行っている口蓋垂を切除しないか, 3 分の1 の切除に留めることとほぼ同様の考え方で,術後の瘢痕予防の効果を考慮しているものである。

第4 章 結   語
本研究では口蓋垂切除がOSAS で効果的かどうかに焦点をおいた。
対象期間内の収集した全症例のうちPPP あるいはUPPP の単独施行症例で年齢,BMI,AHI,%SPTという項目をマッチングさせたところ,PPP 群が10症例でUPPP 群が10 症例であった。PPP 群とUPPP群という2 群間において,それぞれの症例で改善率を計算しstudent t 検定を行った。その結果ではAHI,L-SpO2,%SPT において有意差はなかった。しかし,軟口蓋長が35㎜以上の症例では有意差が認められた。35㎜以上の症例ではマッチングにより得られたPPP 群は7 症例でUPPP 群は7 症例であった。PPP群とUPPP 群という2 群間において,それぞれの症例で同様に比較検討したところ,L-SpO2,%SPT において有意差はなかったが,AHI においてのみ有意差が認められた。
よって,軟口蓋長が35㎜以上の場合,OSAS では口蓋垂の1/3 を切除するUPPP を施行することの有効性が初めて客観的に証明され,OSAS の外科治療において手術選択の明確な基準の一つを提供することとなり,臨床において有用な指標となりうるOSAS の外科治療の術式選択の指針を示すことが出来た。

謝   辞
稿を終えるにあたり,終始御懇切なるご指導と御高閲を賜りました恩師鈴木賢二教授に深甚なる謝意を表します。また,本研究を進めるにあたり,多大の御援助と御協力を頂いた中田誠一准教授と当教室の諸先生方,検査課の平田正敏博士に厚く御礼申し上げます。

文   献
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