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不眠症, 安眠

不眠症状とストレス

連日の暑さが暴力的とさえ思うほどですね。日陰や冷房の有る建物の中で適度に休憩をとるように心がけましょう。水分補給もこまめにとることが大切ですね。一度にたくさんとってしまうと、次のタイミングがとりにくかったり、消化吸収にエネルギーが多量に使われるせいか、急にばててしまったりします。

不眠症状とストレス

人の感情や行動を大きく左右する神経伝達物質に「ドーパミン」・「ノルアドレナリン」・「セロトニン」がありますが、
これらは「モノアミン神経伝達物質」と呼ばれており、自律神経に大きく影響を及ぼすものとして知られています。

ドーパミンは「快楽物質」
ドーパミンが分泌されると気分が高揚し幸福感が得られます。
しかしドーパミンは心身に活動を促す性質ですので、あまりに長期間分泌され続けると疲労し、身体のあちこちに不調が現れます。
ノルアドレナリンは「闘争と逃避」
ノルアドレナリンは人が危険や驚愕するような状況になった時に危険回避行動を速やかにとれるように分泌されます。このとき、交感神経を強く刺激します。
そしてドーパミンとノルアドレナリンは密接に干渉し合い、片方が刺激されるともう片方も活性化するという性質があります。
セロトニンは「抑制と調整」
上記2つの物質の働きを抑制してブレーキをかけるのがセロトニンの役割で、この2つ以外の神経伝達物質のコントロールもセロトニンが担っていると言われています。
神経伝達物質は体内で生成されますが、限りがあるものであり、放出を続けるといつかは枯渇してしまいます。
その証拠に、過去のトラウマによる緊張や不安、不安神経症、パニック障害などの症状がある人は交感神経が優位な状態が長期間続いていますが、これを抑えるために使われたセロトニンが大量に尿から検出されるようです。

セロトニンが不足すると、意欲の減退や無気力、また、強い抑うつ症状が現れるようになります。こうした症状はうつ病の症状として知られており、セロトニン不足とうつ病には強い関係があることが知られています。
また、セロトニンが不足したとき、セロトニンによって合成されているメラトニンも不足するため、メラトニンが本来発揮するべき催眠効果が十分に発揮されなくなり、多くの場合で不眠症状が現れます。
実際、うつ病を患っている患者さんのほとんどで不眠症を合併していることからも、セロトニンの不足から来るメラトニンの不足、また、それによって起こるうつ病と不眠症の関係が見て取れます。

本来、人間の健康に取って欠かせない物質であるメラトニンやセロトニンが不足するという事態は、普通に生活していれば起こりにくいはずですが、現代社会にはそれが起こりうる幾つかの原因が存在します。
▼ストレス
セロトニンが不足する原因として、現代社会で特に多いのがストレスによるセロトニンの不足です。ストレスは我々の生活のあらゆる場面に潜んでおり、慢性的なストレスは、セロトニン神経の働きを阻害して、長期的にはセロトニンの不足を招きます。
▼トリプトファン
もう一つ大きな原因として、セロトニンやメラトニンの大元の原料である、トリプトファンの不足もセロトニンやメラトニンが不足することが考えられます。トリプトファンが不足する原因は、ダイエットによる栄養バランスの偏り、好き嫌い、偏食など、食生活が大きく影響します。
▼腸内環境
また、現代人に増えているのが、腸内環境の悪化によって起こる、腸のトリプトファンの合成力の低下です。トリプトファンは人が直接作り出すことが出来ないアミノ酸で、胃や腸で消化したたんぱく質を、さらに腸内細菌の力を借りて合成されます。
腸内環境が悪化すると、腸内細菌の数が減ってしまうため、その分トリプトファンの合成力が低下してしまうのです。腸内環境の悪化は、戦後の『食生活の欧米化』の影響が大きいと言われています。
我々日本人の腸内環境が昔よりも悪化した結果、トリプトファンの合成力の低下だけでなく、大腸がんの発症数が増えたり、アトピーや花粉症などアレルギーを発症する人が増えるなど、様々な影響が生じていると言われています。

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不眠症, 安眠

（論文紹介）睡眠障害が糖尿病の治療ターゲット

災害のたびに避難所生活での睡眠環境が気になります。出来れば安眠家具ＳｌｅｅｐＬａｂｏを支援品として送って差し上げたいが、それだけの体力が会社には有りません。
元々家庭で持っていれば、避難所に持ち込むことが可能かもしれませんが、今回のような水害ではそれも難しいのかもしれません。
ＣＰＡＰを使っている方などは、こんなときどうしているのでしょう。今日紹介する論文は、糖尿病による血管障害の程度を睡眠障害を改善する事で緩和するというものです。糖尿病自体睡眠障害が発生しやすくなることが知られており、症状としての睡眠障害を睡眠薬（オレキシン阻害薬）により改善する事で、糖尿病の症状を改善する結果につながったということです。
オレキシン阻害薬は睡眠導入剤としては穏やかな作用となり、自然な入眠を促すとされています。ＮＨＫの「ガッテン！」でも紹介されたのですが、その後「糖尿病に効く睡眠薬をくれ」という問い合わせが増えたという話があります。
間違ってはいけないのが、糖尿病に睡眠薬が効くのではなく、レム睡眠のレベル３とか４の段階の深い睡眠を得ることが、体の修復を助けるために、糖尿病の症状である血管障害を緩和したということです。何でもかんでも薬に頼ろうという考え方はよろしくないと思います。

大阪市立大学
睡眠障害が糖尿病の血糖改善や血管障害防止に有効な治療ターゲットであることを解明
https://www.osaka-cu.ac.jp/ja/news/pdfs/press_150414.pdf

概要
医学研究科 代謝内分泌病態内科学の稲葉雅章（いなばまさあき）教授らのグループは、糖尿病の血糖コントロール悪化で睡眠の質の劣化を伴う睡眠障害が引き起こされること、また睡眠障害が早朝高血圧を起こすことで糖尿病の心血管障害の原因となることを明らかにしました。
以前から、睡眠障害の患者は糖尿病の有病率や将来高い確率で発症することが分かっていましたが、糖尿病の肥満に伴う睡眠時無呼吸症候群の関連は必ずしも明らかではありませんでした。私たちは今回の研究で、脳波計を用いて糖尿病の血糖コントロール指標であるHbA1c増悪が、睡眠の質を決定する睡眠第１相の時間短縮、さらに、脳を休息させる深睡眠である徐波睡眠の短縮と有意に関連することを明らかにしました。さらに、それらの睡眠の質の増悪が動脈硬化指標であり、心血管イベントリスク因子である頸動脈の内膜中膜肥厚度と関連することを示しました。また、これまでの研究で、糖尿病患者での血糖コントロール増悪が心血管イベントリスクである早朝の血圧上昇に有意に関連していることを認めています。
睡眠に対する治療が夜間・早朝血圧の改善を示した研究を考慮すると、糖尿病での血糖コントロール悪化→睡眠障害→早朝血圧上昇→心血管エベントリスク上昇となり、糖尿病での睡眠障害が、血糖コントロール増悪で悪化すること、および睡眠時無呼吸とは独立して糖尿病での心血管イベントを防止するための治療ターゲットであることが、脳波計を用いた本研究で初めて明らかとなりました。さらに、睡眠障害は交感神経系賦活化を通じて夜間・早朝血圧上昇のみならず、血糖コントロールの悪化をもたらすことが示唆されています。今回の研究から、糖尿病患者への積極的な睡眠障害に対する治療は、不眠によるQOL増悪を改善するだけでなく、交感神経活動の低下により夜間・早朝血圧改善による動脈硬化進展予防や、血糖コントロール改善を目的とする治療として位置づけられます。睡眠導入薬の進歩や新規薬剤の投入により、不眠治療が臨床の場で安全かつ効率よく行えるようになったことに加え、不眠治療に対する認識を変えることができる研究であるといえます。
【論 文 名】
Association between poor glycemic control, impaired sleep quality, and
increased arterial thickening in type 2 diabetic patients
「2型糖尿病患者における血糖コントロール増悪、睡眠の質劣化、動脈壁肥厚度　増加の関連」
【 著　者 】
Koichiro Yoda, Masaaki Inaba, Kae Hamamoto, Maki Yoda, Akihiro Tsuda,
Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masanori Emoto, Shinsuke Yamada
【掲載URL】
http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0122521

研究の背景
一夜の睡眠段階は、覚醒からStage1→Stage2→Stage3→Stage4と移行します。入眠から90～120分経過すると最初のレム睡眠が出現する。Stage1～レム睡眠の終わりまでを睡眠周期といい、一夜の睡眠で睡眠周期は4～5回繰り返されます。一夜の睡眠の前半では深い眠りで大脳皮質を休息させる徐波睡眠（睡眠段階3・4）が多く、後半ではレム睡眠が増加します。
図１．一晩の睡眠パターン

Stage1-4のノンレム睡眠は脳を休息させる睡眠で眠りの20-25%を占め、特にstage3-4の徐波睡眠は熟眠感が得られる質の高い睡眠といわれています。一方、レム睡眠を睡眠の75-80%を占め、体を休息させる睡眠といわれています。徐波睡眠の役割として、脳の休息以外に交感神経活動の低下とともに副交感神経活動の上昇が見られ、夜間の血圧低下や血糖コントロールの改善が起きるといわれています。

糖尿病患者では、一般人に比べて約2倍の不眠が見られるといわれています。これは肥満に伴う閉塞性睡眠時無呼吸症候群を除いた数字で、種々の原因が指摘されてきました。疫学研究では睡眠時間の短縮とともに糖尿病の有病率が上昇することや、睡眠障害を有する患者では2型糖尿病の発症確率が有意に高くなることから、睡眠障害で糖尿病増悪の可能性は示唆されましたが、糖尿病での血糖コントロールと睡眠障害の直接の関与は明らかではなく、血糖増悪による夜間排尿回数の増加などが挙げられてきました。

研究の内容
今回の研究は、63名の2型糖尿病患者に脳波計を用いて精密な睡眠の質判定を行い、その結果、血糖コントロール指標であるHbA1cの増悪につれて、深睡眠の程度を示すレム睡眠潜時が短縮すること。また、レム睡眠潜時は徐波睡眠の程度を示すデルタパワーと正相関することより、血糖コントロール増悪により深睡眠の徐波睡眠相が減少することを明らかにしました（図2）。

図２．睡眠指標(レム睡眠潜時、ログデルタパワー)とHbA1c・頸動脈内膜中膜肥厚度との相関

次に、多変量解析を用いてREM睡眠潜時と関連する因子を検定したところ、睡眠時無呼吸症候群の指標である無呼吸・低呼吸インデックス(AHI)と独立して血糖コントロール指標であるHbA1cはREM睡眠潜時と独立した有意の負の関連を示しました。これは、血糖コントロール増悪を示すHbA1c上昇が、深睡眠指標であるレム睡眠潜時の短縮をもたらすことを示唆する結果でした。
興味深い点は、これら2型糖尿病患者においてREM睡眠潜時やログデルタパワーなどの深睡眠指標は、動脈硬化指標である頸動脈内膜中膜肥厚度と有意な逆相関を示したことです。多変量解析でも両者は有意な負の関連を示したことから、深睡眠の障害は動脈硬化進展につながる可能性が本研究より示唆されました(表1)。

　表１．２型糖尿病患者での頸動脈内膜・中膜肥厚度との関連（多変量解析）

糖尿病での睡眠障害が動脈硬化進展に関連していることは明らかとなったが、その機序についても我々は一つの機序を示すことができている。それは、睡眠障害が夜間高血圧・早朝高血圧を引き起こすことによる。とくに早朝高血圧は種々の血圧指標のなかで最も強力に心血管エベントを抑制する因子であることが示されている。50名の2型糖尿病患者において、血糖コントロール指標であるHbA1cと空腹時血糖は早朝の血圧上昇と有意に正に相関し、またインスリン抵抗性指標も早朝血圧上昇と有意な正関連を示しています。多変量解析でも、HbA1cとインスリン抵抗性指標であるHOMA-Rと血清中性脂肪値は正の有意な関連を示しました。さらにこれら患者で早朝血圧上昇は、多変量解析で血管内皮依存性の血管拡張反応低下と有意な負の関連を示したことから、2型糖尿病患者では、血糖コントロール悪化→早朝血圧上昇→血管障害が起こっていると考えられます。この以前の研究に加え、本研究で血糖コントロール指標悪化が睡眠の質劣化と関連すること、および以前の研究により睡眠障害の治療が夜間高血圧・早朝高血圧低下につながることが示されていることを包括的に考えると、2型糖尿病患者での睡眠障害の積極的な介入が、血糖コントロール改善や動脈硬化進展の防止に向けた重要な治療ターゲットであることが浮かび上がってきました。

期待される効果
現在、睡眠障害により特異的に有効とされるオレキシン阻害薬を用いて、睡眠障害改善によってもたらされる現象について解析中です。また血糖コントロールについてのみ、わずかな症例の結果しか得られていませんが、睡眠障害治療によって交感神経系の改善がもたらされること、それに伴って血糖の改善が有意に得られるという結果を得ています。今、血圧や血管障害指標の改善の有無についても検討しているところです。それらの研究が進展して、もし睡眠障害治療によって血糖コントロールの改善、夜間高血圧、早朝高血圧の改善、血管障害の緩和を期待できる結果が得られるなら、睡眠障害治療を2型糖尿病での重要な治療ターゲットとして位置づけることができます。最近の新規の異なった機序による睡眠障害治療薬の導入もあいまって、本研究が睡眠障害の治療目的を新たに位置づけるうえで重要な研究となりうると期待されます。

今後の展開について
今回の横断研究で明らかになった睡眠障害と血糖コントロール、血圧、動脈硬化の３者間での因果関係を明らかにするため、睡眠を特異的に改善する薬剤を用いて、睡眠障害によって引き起こされる代謝異常を検討しています。現在の予備段階の研究では、睡眠障害による交感神経系の活動性低下や血糖コントロール改善が認められています。今後患者数を増やして睡眠障害に対する治療の位置づけを確立できるように研究を進めていく計画です。

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不眠症, 安眠, 安眠家具

（論文紹介）なぜ眠るのか細胞内カルシウム

３連休を利用して、ボランティアで西日本豪雨の被災地に入った方が延べ４万人にも上ったようです。多くの方が自分のできる事は何かを考えて、参加していただいたのだと思います。４０度近い猛暑の中です。ライフラインもまだ復旧していない地域もあります。直接現地に行くことが出来なくても何かできる事は無いかと考えたいと思います。

今回ご紹介するのは、睡眠時間が決まるメカニズムについて東京大学・理化学研究所による研究の論文です。睡眠障害および睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患・神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の機序の解明、新規の標的遺伝子の提案に繋がることが期待されるということです。

http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/admin/release_20160318.pdf

なぜ私たちは眠るか
－眠りの素は細胞内カルシウム?－

1.発表者: 上田 泰己
(東京大学大学院医学系研究科 機能生物学専攻 薬理学講座 システムズ薬理学分野、教授
／理化学研究所 生命システム研究センター、細胞デザインコア長 兼任)

2.発表のポイント
◆ 新規の睡眠の理論モデルに基づいてカルシウムイオン関連経路が睡眠時間に重要であることを予測し、本予測を遺伝子改変マウスと薬理実験により世界で初めて実証した。
◆ 新規の睡眠の理論モデルに基づいて、CaMKII をはじめとするカルシウムイオン関連経路に含まれる 7 遺伝子について遺伝子を改変したマウスの睡眠時間が増減することを予測し、実験で示した。
◆ 睡眠障害および睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患・神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の機序の解明、新規の標的遺伝子の提案に繋がることが期待される。

3.発表概要:
ヒトをはじめとする哺乳類の睡眠時間・覚醒時間は一定に保たれていることが知られていますが、その本質的メカニズムはよくわかっていませんでした。東京大学(五神真総長)と理化学研究所(理研、松本紘理事長)は、神経細胞のコンピュータシミュレーションと動物実験を組み合わせることで、睡眠・覚醒の制御にカルシウムイオンが重要な役割を果たしていることを明らかにしました。さらに、カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII、注1)をはじめとするカルシウムイオン依存的な経路の遺伝子をノックアウトすることで、睡眠時間が恒常的に増減する複数種類の遺伝子改変マウス(睡眠障害モデルマウス)の作製に成功しました。同睡眠障害モデルマウスは、睡眠障害だけでなく睡眠障害を合併するさまざまな精神疾患や神経変性疾患(統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)に対する診断法や治療法の開発に繋がることが期待されます。本研究は、東京大学大学院医学系研究科 機能生物学専攻 薬理学講座 システムズ薬理学分野の上田泰己 教授 (理研 生命システム研究センター(柳田敏雄センター長)細胞デザインコア長 兼任)、東京大学医学部の多月文哉 学部学生6年生、理研 生命システム研究センターの砂川玄志郎 元研究員(研究当時、現 理研 多細胞システム形成研究センター 網膜再生医療研究開発プロジェクト研究員)、東京大学大学院医学系研究科の史蕭逸 博士課程3年生、洲崎悦生 助教(理研 客員研究員 兼務)、理研 生命システム研究センターの幸長弘子 基礎科学特別研究員、ディミトリ・ ペリン研究員(研究当時、現 理研 客員研究員)らの共同研究グループの成果です。本研究成果は、『Neuron』 3月17日オンライン版に掲載されました。

4.発表内容:
(背景)
不眠や過眠などの睡眠障害は現代社会における重大な疾患の一つであり、精神疾患や神経変性疾患の重要な合併症でもあります。睡眠障害に対する診断法、治療法の開発には、睡眠覚醒のメカニズムを理解することが必要不可欠です。

睡眠はヒトを含む多種の生物で観察される基本的な生理現象であり、睡眠を制御する因子は主にハエを用いたフォワードジェネティクス(注2)による探索で、体内時計に関係した遺伝子を中心に複数特定されてきました。しかしながら、体内時計とは別の睡眠時間を直接制御している遺伝子(睡眠時間制御因子、(注3)は未解明のままでした。表現型から遺伝子に遡るフォワードジェネティクスに基づいた睡眠時間制御因子の探索は、遺伝子と睡眠表現型の結びつけに多くの時間とコストを要します。更に、従来の睡眠測定は、脳波を取得するための電極を手術によって頭蓋骨に装着する必要があり、侵襲が大きく、多くの時間とコストが同様にかかります。近年、本研究グループは、遺伝子と表現型を直接結びつけることができるリバースジェネティクス(注4)に注目し、この手法を迅速に行うために、高速に遺伝子改変動物を作製することができる技術(トリプル CRISPR 法、注5)を開発し、さらに、高速に睡眠表現型を解析することができる手法(SSS、注6)を開発しました。
今回、本研究グループは神経細胞のコンピュータシミュレーションにより睡眠時間制御因子を絞り込み、トリプル CRISPR 法と SSS を組み合わせることで、カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテアーゼ II(CaMKII)をはじめとするカルシウムイオン関連経路が睡眠時間制御因子の役割を担うことを明らかにしました。

(研究手法と成果)
(1)コンピュータシミュレーションを用いた睡眠時間制御因子の絞り込み(図1)
睡眠時には余波とよばれる特徴的な脳波が観察されます。本研究グループは、徐波形成に必要な遺伝子を特定するために、平均場近似(注7)を施した神経細胞のコンピュータモデルを作製して解析しました。その結果、カルシウムイオンの流入に伴う神経細胞の過分極が徐波形成にきわめて重要であることが示され、その経路に含まれる、電位依存性カルシウムチャネル(注8)、NMDA 型グルタミン酸受容体(注9)、カルシウム依存性カリウムチャネル(注10)、カルシウムポンプ(注11)が徐波形成に必要な遺伝子群として予測されました。

(2)ノックアウトマウスを用いた睡眠時間制御因子の同定(図2)
(1)の予測を実証するために、本研究グループは、カルシウムイオン依存的な過分極経路に含まれる遺伝子をマウスのゲノム情報をもとにすべて同定し、トリプル CRISPR法によりそれぞれのノックアウトマウスを作製し、SSS 法を用いて睡眠の測定を行いました。その結果、Cacna1g, Cacna1h (電位依存性カルシウムチャネル)、Kcnn2, Kcnn3 (カルシウム依存性カリウムチャネル)、Camk2a, Camk2b (カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II)ノックアウトマウスが顕著な睡眠時間の減少を示す一方で、Atp2b3 (カルシウムポンプ)ノックアウトマウスは顕著な睡眠時間の増加を示し、これらの遺伝子が睡眠時間制御因子であることが明らかとなりました。

(3)全脳イメージングを用いた神経細胞の興奮性解析(図3)
本研究グループは(1)で予測されたカルシウムイオンの流入に必要な NMDA 型グルタミン酸受容体を、薬理学的に阻害することで詳細な解析を行いました。その結果、マウスの睡眠時間が減少することを明らかにしました。さらに CUBIC(注12)を用いて、睡眠が減少したマウスの脳を透明化し、一細胞解像度で観察しました。その結果、NMDA 受容体の阻害(すなわちカルシウムイオンの流入阻害)によって、大脳皮質の神経細胞の興奮性が上昇することを示しました。

(1)～(3)の結果から、カルシウムイオンの流入に伴う神経細胞の過分極が睡眠を誘導することを世界で初めて明らかにしました。
本研究グループは、単一の遺伝子(Kcnn2, Kcnn3, Cacna1h, Cacna1g, Atp2b3, Camk2a, Camk2b)をノックアウトすることで、安定した表現型を示す睡眠障害モデルマウスを作製することに成功しました。さらに睡眠障害と精神疾患、神経変性疾患との密接な関係から、今後、これらの睡眠障害マウスをより深く研究していくことにより、精神疾患や神経変性疾患の原因解明、治療薬探索への貢献が期待されます。

本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構革新的先端研究開発支援事業 (AMED-CREST)の研究開発領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解 に基づく最適医療実現のための技術創出」(研究開発総括:永井 良三)における研究課題「睡 眠・覚醒リズムをモデルとした生体の一日の動的恒常性の解明」(研究代表者:上田 泰己) の一環で行われました。なお、本研究開発領域は、平成27年 4 月の日本医療研究開発機構の発足に伴い、国立研究開発法人科学技術振興機構から日本医療研究開発機構へと移管されています。

5.発表雑誌:
雑誌名:「NEURON」(2016年3月17日オンライン版)
論文タイトル:Involvement of Ca2+-dependent hyperpolarization in sleep duration in mammals.
著者:Fumiya Tatsuki, Genshiro A. Sunagawa, Shoi Shi, Etsuo A. Susaki, Hiroko Yukinaga, Dimitri Perrin, Kenta Sumiyama, Maki Ukai-Tadenuma, Hiroshi Fujishima, Rei-ichiro Ohno, Daisuke Tone, Koji L. Ode, Katsuhiko Matsumoto and Hiroki R. Ueda* DOI 番号:10.1016/j.neuron.2016.02.032

6.用語解説:
(注1)カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMK2)
カルシウムイオンの流入に伴い活性化するリン酸化酵素、脳の多く存在し、記憶や学習に 重要な役割を果たすことが知られている。
(注2)フォワードジェネティクス
特定の生命現象を示す動物のゲノムの変化を詳細に調べることによって関係している遺 伝子を同定していく従来の遺伝学。
(注3)睡眠時間制御因子
遺伝子改変やノックアウトによって睡眠時間を変化させる遺伝子。
(注4)リバースジェネティクス
特定の遺伝子を改変し、生命現象がどのように変化するか観察することで遺伝子機能を解 析する手法。遺伝子から生命現象を関連付けるため、フォワードジェネティクスとは解析 法が逆向きであり、リバース(=逆方向の)ジェネティクスと呼ばれるようになった。
(注5)トリプル CRISPR 法
CRISPR 法(CRISPR/Cas 系を用いたゲノム編集技術の1つ)を改良し、3 種類のガイド RNA を用いて、1世代目で極めて高い確率(ほぼ 100%)で大量の遺伝子ノックアウトマ ウスを作製できる手法。
2016 年 1 月 8 日理化学研究所プレスリリース

『次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子 Nr3a の発見
-交配不要で解析も簡便かつ低コストな新しい逆遺伝学を確立-』 http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
(注6)SSS 法
Snappy Sleep Stager 法。呼吸パターンを指標として用いることで非侵襲かつ高効率に睡 眠表現型解析を行う手法。
2016 年 1 月 8 日理化学研究所プレスリリース
『次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子 Nr3a の発見
-交配不要で解析も簡便かつ低コストな新しい逆遺伝学を確立-』 http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
(注7)平均場近似
多数の要素が相互作用しているような集団を解析するために用いられる数学的な近似手法。 (注8)電位依存性カルシウムチャネル
細胞外から細胞内へカルシウムイオンを通過させるイオンチャネル。てんかんや自閉症ス ペクトラム障害との関連が知られている。
(注9)NMDA 型グルタミン酸受容体
グルタミン酸受容体の1つ。シナプスの可塑性や記憶に関連する受容体として知られる。 多くの精神依存性のある薬物(覚せい剤など)の作用部位としても知られ、NMDA 受容体の状態を乱すことで鎮静状態や興奮状態を誘導できる。
(注10)カルシウム依存性カリウムチャネル
カルシウム存在下でカリウムイオンを選択的に通過させるイオンチャネル。
(注11)カルシウムポンプ
細胞内から細胞外へカルシウムイオンを通過させるイオンチャネル。
(注12)CUBIC
Clear, Unobstructed Brain Imaging Cocktails and Computational analysis の略。
2014 年 4 月に理研の上田泰己グループディレクター、洲崎悦生 元基礎科学特別研究員(研究当時)らが発表した脳透明化と全脳イメージングのための透明化試薬(化合物の混合溶液)とコンピュータ画像解析を合わせた方法。サンプルを試薬に浸すだけの効率的で再現性の良い方法で、複数のサンプルを同等な条件で透明化することが可能。1細胞解像度の全脳蛍光イメージングと、情報科学的解析によるサンプル間のシグナル比較を実現。
2014 年 4 月 18 日理化学研究所プレスリリース 『成体の脳を透明化し 1 細胞解像度で観察する新技術を開発』 http://www.riken.jp/pr/press/2014/20140418_1/

7.添付資料:

脳波が徐波を示す睡眠時は、電位依存性カルシウムチャネル、NMDA 型グルタミン酸受容体を通じてカルシウムイオンが細胞内に流入し、カルシウム依存性カリウムチャネルが開きカリウムが細胞外へ流出する。一方、覚醒時はカルシウムポンプを通じてカルシウムイオンが細胞外へ流出する。

トリプル CRISPR 法によってカルシウムイオン関連経路に含まれる 21 個の遺伝子を、それぞれノックアウトしたマウスを作製した。そのマウスに SSS を用いて睡眠解析を行ったところ、そのうちの Cacna1g, Cacna1h (電位依存性カルシウムチャネル)、Kcnn2, Kcnn3 (カルシウム依存性カリウムチャネル)、Camk2a, Camk2b (カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II)をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に短いことが、Atp2b3 (カルシウムポンプ)をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に長いことがわかった。グラフ中の破線は野生型マウスの睡眠時間を示す。

NMDA 型グルタミン酸受容体の阻害剤を Arc-dVenus マウスへ投与したところ、神経活動の上昇(緑シグナル)が観察された。
※Arc-dVenus マウス: 神経細胞の活性化の指標である Arc 遺伝子の発現に伴い、緑色蛍光タンパ クVenus を発現する遺伝子改変マウス。

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不眠症, 安眠

不眠認識とプラシーボ睡眠

思い込みってありますよね。脳は結構思い込みでだまされるようです。絶対にこの引き出しに入れたはずと思っていても見つからないで、全然違うところから出てくる。ここであーそうかと思いだせばＯＫですが、思い込みのほうが強いと、誰かが勝手に動かしたに違いないと疑うようになってしまう。結果的にどう考えても誰も動かすはずがないということになると、自分の脳を疑わなければならなくなるのが一番怖いですね。気を付けよう。

不眠認識とプラシーボ睡眠
ある薬の効果を確かめるために、同じ効果があるとして偽薬（何の薬効もない単なるカプセルのようなもの）を飲ませ、正しい薬を飲んだグループと偽薬を飲んだグループで、比較する調査方法があります。この時の偽薬をプラシーボ薬（プラセボ薬）と言います。
元々こんな検査が真面目に行われるくらい、人間の思い込みが体に及ぼす影響は大きいわけです。
逆に言うと薬ってその程度のものと思っていたほうがいいということでもあり、そのくらい人間の体のメカニズムってわかってないのです。初めはよく効く薬でも、続けるうちに人間の体自体が効かなくしてしまいますしね。

さて、アメリカコロラド大学で「十分に眠った」と人に思い込ませるとどのような効果が得られるかをテストした結果をJournal of Experimental Psychologyで発表しました。
この研究はプラシーボ効果から名前を取って「プラシーボ睡眠」と研究者たちから呼ばれており、研究結果によると、「十分に眠っていない」という意識は日中のパフォーマンスを低下させる一因になるとのことです。

◆実験方法
始めに被験者に「大人は睡眠時間の20～25％がレム睡眠であり、これよりもレム睡眠の割合が少ない場合学習テストなどで低いパフォーマンスになってしまい、反対に睡眠時間の25％以上をレム睡眠で過ごした場合にはテストで良い成績を収められるだろう」という虚偽の情報を与えます。

その後、被験者に脈拍・心拍数・脳波などを計測するための装置をつなぎ眠ってもらいます。

そして被験者1人1人に16.2％から28.7％のレム睡眠を取ったと嘘のレム睡眠時間を伝えてテストを実施。テストの内容は、睡眠不足に最も関連性のある聴覚と処理速度のテスト。また、実験結果の偏りを抑えるために、これらの実験を複数人の被験者に対して繰り返し行ったとのこと。

◆実験結果
実験の結果、平均以上のレム睡眠時間を取ったと伝えられた被験者(レム睡眠の割合が25％以上の被験者)はテストで良い結果を残し、平均以下のレム睡眠時間(レム睡眠の割合が20％未満の被験者)しか取れていないと伝えられた被験者たちはテストで平均以下のパフォーマンスしか発揮できませんでした。

この研究結果で、寝不足でもその気になりさえすれば、良いパフォーマンスを発揮することができると思われるのは早計です。それこそ「高度プロフェッショナル制度」の導入を喜ぶ経営者が喜びそうな結果かもしれませんが、あくまで実際に寝不足であれば体はその反応を示します。

むしろ実際には寝不足ではないのに寝不足を訴える人への改善効果が期待できると思われます。実際に不眠症を訴える人の中には、３日くらい一睡もできない日が続くなどという人がたくさんいますが、睡眠アプリなどを使って調べてみることをお勧めします。

自分では一睡もできていないと思い込んでいても、アプリで見ると、案外眠り込んでいる時間帯があったり、いびきをかいている音が録音されたりしています。
実際には睡眠自体が浅くあまり良い睡眠がとれていないために寝た気がしていないのは事実ですが、寝れないという思い込みが不眠感覚を生んでいる可能性はかなり高いのです。
実際に不眠と思っていたものがアプリで寝ていることが確認されると、気持ちまで寝た気がしてくるのです。まさに「プラシーボ睡眠」の効果ですね。

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うるさいいびき、止まらない、止められない。でも大丈夫。　　いびきを解決する唯一の方法。

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不眠症, 安眠, 安眠家具

実は眠ている不眠症

実は不眠症で一番多いのは、眠れないという勘違いなのです。
人はイメージで体調自体変わってきます。自分で自分にストレスをかけているということですね。

実は眠ている不眠症
不眠症を訴える人の中には、３日くらい一睡もできない日が続くなどという人がたくさんいますが、睡眠アプリなどを使って調べてみることをお勧めします。
自分では一睡もできていないと思い込んでいても、アプリで見ると、案外眠り込んでいる時間帯があったり、いびきをかいている音が録音されたりしています。

今から５０年以上前に（１９６２年）遠藤四郎という日本人研究者により「神経質症性不眠の精神生理学的研究」という論文が精神神経学雑誌に掲載されています。

実際に不眠症を訴える人は、眠れていないのではなく眠れていないように感じているだけということが多いようです。その訴えを基に医者が睡眠薬を処方し、睡眠薬を使ってしっかり寝ているにもかかわらず「薬が効かない。眠れない。」と訴えるのです。そして医者が薬を増やすという恐ろしいスパイラルに陥るのです。
なぜ不眠症患者はそのような時間認識のずれを起こすのでしょうか。むしろ睡眠時間は足りているので、不眠症というよりは、睡眠状態誤認症だから、睡眠薬を処方することがそもそも間違っていますね。認知行動療法が不眠症に有効なのは、正しく認識したうえでむしろ寝床にいる時間を短くすることに効果があるのも頷けます。
不眠症患者はまず自分の睡眠を客観的な尺度で測ることを行うべきです。医者は患者の言葉をうのみにするのではなく、きちんと調査して薬を処方しないと医者として失格ですね。

不眠症の原因と対処法をまとめた不眠症まとめサイトを参照していただければと思います。

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不眠症, 安眠家具

眠れない辛さ

７月末までの異常高温について、気象庁が異例の注意喚起を行いました。日中の暑さを避けることも大事ですが、夜間の睡眠をしっかりとれるようにして、体調管理を行うようにしなければいけません。西日本豪雨の被災地等エアコン稼働どころか、水も満足に確保できない状況や、トイレが心配で水分補給を控えてしまうなど、体調管理したくても満足にできない状況にあっては、まずは無理をしないこと。休むことが大事です。

眠れない辛さ
不眠症って考えたら便秘に似てますね。
食べる事って、おなかいっぱいでなければまあ普通にできることですよね。そして入れたんだから出さなきゃ大変なので、排便があるわけですが、便秘になると、すごく苦しい。そして便秘になると出すのって簡単じゃないわけです。
睡眠も同じように、昼間見たり聞いたり感じたりした情報が脳の中にたまってしまえば、排泄と同じように夜の眠りでもって必要な情報を栄養として取り込んだ後のいらないものを出してしまわないと、脳の容量がパンパンになってしまって苦しいことになってしまうような感じです。
そして眠れなくなると、眠るのって簡単じゃないわけです。
人間の体の仕組みはどこか共通しているので、情報を入れることが食べることと同じで、眠ることで整理して空き容量を作ることが、排泄と同じなのかもしれませんね。
人間はなぜ眠るのかっていう問題が話題になることがありますが、案外脳の排泄だったりするかもしれません。

便秘で苦しむ人が便秘薬を飲むと薬が効いてすっきりできるんですが、体が薬に慣れて、自力排泄ができにくくなったり、同じ薬でも効かなくなったりするところまで、不眠症の睡眠薬とそっくりです。

ストレスに弱いところもそっくり。自律神経の乱れが影響するところもそっくり。
そうやって考えていくと、違ったアプローチで不眠症の解決策も見つかるかもしれません。

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安眠, 安眠家具

人はなぜ眠るのか

ブラックベリーが毎日黒く熟れてきました。軽く引っ張るだけで簡単にとれるものが熟れた実です。今年２年目で、枝の高さが５０ＣＭ程度が３本。来年実がつく枝は今年どんどん伸びていますが、３ｍくらいに伸びた枝が３本。来年が楽しみです。
ちなみにブラックベリーは栄養価が高く、ポリフェノール豊富で、抗酸化作用が高く美白効果や眼精疲労等老化防止に効果的。食物繊維も豊富で整腸作用も高いようです。ビタミンＥによる血行促進効果や、クエン酸による疲労回復効果。ビタミンＣによるストレス解消効果も期待できるという驚きの果物ですが、簡単に育てられます。思ったより鳥も来ないので、サクランボの様にネットをかける手間もありません。スーパーなどであまり売られているのを見たことがないのですが、実が柔らかくつぶれやすいので、流通が難しいのかな。

人はなぜ眠るのでしょう？
人は人生の３分の１を寝て過ごします。動物の中でも長く寝る動物は、肉食動物に多く、それだけエネルギーの高い食品を取ることで、効率がいいようです。反対に草食動物では、エネルギーが低い食品を大量にとる必要から、常に食料を求めて移動する為、短時間睡眠になるようです。ただコアラの様に草食であっても、ユーカリのように他の動物が食べない葉を独占できる関係で、一日２２時間を寝て過ごし、出来るだけエネルギーを使わない戦略に出る動物もいるようです。冬眠する動物も少ない食料でエネルギーを温存する戦略ですね。
寝ることは無防備になってしまう為、種の保存という点では矛盾するようですが、エネルギーを無駄にしないで長く生きるための方法なのかもしれません。

眠っている間に体はどうなっているのでしょう？
最近の研究で、脳の活動中にアミロイドβ蛋白がたまり、睡眠中に脳脊髄液で流されて排泄されるということが分かってきました。睡眠が足りないとアミロイドβ蛋白が残り続け、アルツハイマー病の原因ともいわれています。
また、寝ている間に記憶が整理され、短期記憶が長期記憶に置き換えられる記憶の整理を行っているということも実験で確かめられています。
その他にもノンレム睡眠のレベル４で成長ホルモンが分泌され、体の修復が行われていることや、不眠状態が続くと幻覚症状が現れたり、精神に異常をきたすこともわかってきています。
寝ているのはただ体を休めるだけではなく、大きな脳の膨大な情報を処理するなど、エネルギーと時間をかけて行う重要な機能でもあるわけです。
睡眠についての研究は、それほど歴史もなくまだまだ分からないことが多いのですが、眠ることの重要性は思った以上に高いということが解明されつつあるようです。

排泄としての睡眠について「人間の３大欲求」としての睡眠ブログをご参照ください。

健康で長寿であるためには、良質の睡眠が欠かせないわけです。人生の３分の１の膨大な時間を過ごすために、よりよい睡眠環境を整えることは、人間にしかできない贅沢なのかもしれません。

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いびき, 不眠症, 安眠家具, 睡眠時無呼吸症候群

REM、non-REM睡眠とイビキ②

東大成町にある八百姫大明神
人魚の肉を食べて８００歳まで生きた八百比丘尼（やおびくに）がしばらく滞在した場所として、祠があるようです。永遠の若さと美貌って、魅力と同時の怖さもあって、全国にこのような祠や石碑があるということです。当時は八百比丘尼を騙る尼があちこちに出没していたのかもしれませんね。

眠りって本当に難しい。
ただ単に眠くなったら眠れるっていうのは、実は結構うれしいことなのです。不眠症に悩む人にとっては、眠いのに眠れない。何日もただ布団の中にいるという感覚なのです。実際は眠っている時間もあるのかもしれないのですが、本人に自覚がなければ、辛さは変わりませんからね。いびきの問題とは別に睡眠障害としてあるのです。

REM、non-REM睡眠とイビキ②
これまでの研究では、ＲＥＭ睡眠は脳は起きて、体が休んでいる眠り。ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠は、脳が休んでいる睡眠と言われています。
ＲＥＭ睡眠は脳は起きているといっても覚醒しているわけではなく、コンピュータで言えば、システムのメンテナンス作業を行っている時間です。必要な情報と不要な情報を分類し、必要な情報はこれまでの情報との連結をして整理し、不要な情報を消去する排泄の機能を持っています。

ＲＥＭ睡眠で記憶の整理を行っていると言われています。この時整理作業の副産物的に夢を見ます。さらにその夢に体が反応しないように、筋肉が弛緩して動かないようになっています。
よく言う金縛りは、このＲＥＭ睡眠中に意識が覚醒してしまった状態で、体はＲＥＭ睡眠の状態なので筋肉は弛緩して動かないため、動かそうとしても動かせない状態なのです。
ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠は、脳が休息して眠っている状態ですが、眠りの深さの段階があります。
深い眠りの段階で、体のメンテナンスが行われるようで、成長ホルモンの分泌が促され、免疫力を高めたり、傷ついた体の修復を行うということです。そのため、深いｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠がないと眠っていても体の疲れが取れないということです。

さて、いびきの出るのは、浅いｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠とＲＥＭ睡眠の時で、深いｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠では、いびきも無呼吸もなく静かに眠ることができます。
いびきや無呼吸の原因が胃食道逆流症であるとすると、ＲＥＭ睡眠の筋肉が弛緩した状態は、胃の入り口の噴門も緩まっていると考える事ができるので、納得ができるのですが、ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠の浅い状態ではどうなのでしょうか？
残念ながら論文などを見る限りその辺の細かいところまでの調査が行われたものの発表は見当たりませんでした。

ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠の深い眠りでは呼吸数や脈拍も減る状態になります。いわゆる徐波睡眠という状態になります。この状態になると気道が多少狭まっても、呼吸そのものがゆっくりであるため狭まった気道でもいびきにならず呼吸ができる状態になるのではないかと思われます。
また睡眠時には内臓の活動も低下するのですが、寝る直前に食事をすると、たとえｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠であっても、消化管は働かざるを得ない状態になるため、いびき、無呼吸症状が出てくると考えられます。

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不眠症, 安眠家具

笑顔の安眠５不眠症の対処

月と土星。
６月２８日の満月は、北米で「ストロベリームーン」と呼ばれるそうです。北米先住民が野イチゴの収穫時期の印から名づけられたようです。右に小さく光っているのが土星です。今は土星が衝の位置にあるため、地球から見て最も明るく見えます。梅雨も明けて星空も楽しめる時期です。サッカー観戦の合間に少し外を眺めてみませんか？

安眠家具「Ｓｌｅｅｐ　Ｌａｂｏ」は、発売当初からいびきの音を閉じ込めるという発想で、睡眠環境を作る世界初の家具として提案し続けております。
ただ最近、不眠症対策として、睡眠環境の改善が認知行動療法などの薬物療法以外の心理療法として注目を集め、睡眠環境としての「明るさ」「音環境」「温度」「湿度」などが重要であることが盛んに言われるようになってきています。
まさに安眠を得るための環境として、「Ｓｌｅｅｐ　Ｌａｂｏ」が提案している環境づくりとぴたりと一致しているのです。

笑顔の安眠５不眠症の対処
最近はストレスの多い社会というのは誰でも思うところではないでしょうか？
その中でも眠れないという悩みを聞くと、いろいろな事柄が頭の中でもやもやと渦巻き、寝付けないというものです。
「相愛大学人間発達学研究」の論文は、経験的には、悲観的な考えにいつまでもとらわれて、寝つきが悪いとか、よく眠れない等が続くと、抑うつ的な気分になるということが言われているが、科学的な検証がされていないこのような案件を、アンケート調査により統計的な検証を行ったというものです。

心理的要因が睡眠状況に及ぼす影響

その結果、統制の所在と私的自己意識がネガティブな反すう傾向に影響し、ネガティブな反すう傾向は睡眠傾向に影響することが検証されました。

ではその対処法の一つをかいておきます。
布団に入って目を瞑っていてもいろいろと考えてしまい、もやもやして眠れない時に頭の中の思考を止める方法です。

実は頭の中であっても思考は言葉です。
同時にいろいろとしゃべれないように、頭の中であっても同時にいろいろと思考の言葉を作り出すことはできません。
何か考えてしまうときには、頭の中で、「ンー」とか「ムーン」とかを言葉として思い浮かべると、ほかのことを考えられなくなります。

色々な宗教で瞑想するときに「ムーン」とか「オーム」等を低く発するものがありますが、邪念を払う効果があります。
まあ、オーム真理教の事件で「オーム」って言葉がイメージ悪いですが、元々はちゃんとしたものです。

実際に言葉を発する必要はなく、頭の中だけで大丈夫です。
そうするといろいろと頭の中で考えずに済むので、心を落ち着けて眠りに入りやすくなります。

認知行動療法
不眠症には睡眠薬よりも環境改善です。
よく効くけれど副作用が強い睡眠薬は昔の話。
今は副作用の少ない効き目の優しい睡眠薬が主流です。
睡眠薬が効果的な患者は、健康な睡眠をとっている前提で（生活習慣的に、極端に寝る時間が少なくはない、明らかに眠れないだろうという状況がない、パートナーからも「よく眠っていそうだよ」と言われる）にもかかわらず、日中過度の眠気が来てしまう、これを不眠症として睡眠薬での治療を検討するのがいいのだと思います。
そして睡眠薬が効かない患者はどうすればいいかというと、睡眠環境の改善という方法です。
不眠症対策に、薬物療法ではなく認知行動療法という心理療法がありますが、その考えから言うと、眠れないのにベッドの中にいることによって、「ベッド＝眠れない」という条件反射のようなものを体が覚えてしまっているため、余計に悪くなっているということがあります。
要するに眠れないときにベッドに入らないということです。
これを改善するには、睡眠環境を整えて眠れる環境で眠ることを繰り返し、この環境にいれば眠れるということを体が覚えるようにします。
睡眠環境とは、「騒音」「明るさ」「温度」「湿度」などに加え、交代勤務などによる「睡眠に入る時間の不規則」などです。
環境の改善には、寝室そのものの改善を行うことが考えられます。
しかしながら、防音の部屋、遮光カーテン、冷暖房や加湿器で対処したとしても、一緒に生活する相手がいれば、必ずしも自分本位では調節できません。時間のずれ、趣味の違い、パートナーのいびきなどの生活音。
睡眠はもっともパーソナルな世界です。

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不眠症, 安眠, 安眠家具

笑顔の安眠３温度管理

６月なのにまさかの梅雨明けとなってしまいました。例年より１か月ほど早いようです。その分暑い夏が続くということですね。
これからお盆明けぐらいまでは熱帯夜が続くと思いますから、如何すれば安眠が得られるのか？これが結構大きな課題となります。

笑顔の安眠３温度管理
睡眠時の適温は冬で１６度～１９度くらい。夏で２６度以下といわれ、布団の中が３２度～３４度くらいです。湿度は５０％程度。
研究機関などで、睡眠時の体表温度変化などを見る実験が行われたりする場合、肌着だけで布団をかけずに睡眠をとることがありますが、その時の室温は２９度です。
中性温度環境である２９度の設定であれば、肌着だけで寝ても風邪もひかないし、暑くも寒くも感じません。

年間を通した外気の温度変化に関しては、体がゆっくり適応するのですが、短期の温度変化はそれなりに大きく、一日を通しても差があります。また、地域によっても一日の寒暖差が大きい小さいの違いがあります。
夏用冬用のパジャマに変えたり、冬の布団や毛布から夏はタオルケット程度まで、温度変化に合わせて睡眠環境を整えるのですが、寝るときには暑いと思っても、朝方はずいぶん冷え込んで風邪をひいたりするので、調整は難しい。

さて、気温の低い冬場に関しては、乾燥も気になります。布団をかけているので体は大丈夫ですが、布団から出ている顔や頭から、思いのほか熱が奪われます。喉も乾燥します。インフルエンザウィルスは空気が乾燥すると強くなるように言われますが、実際はウィルスが強くなるのではなく、乾燥により喉の粘膜の防衛機能が低下して、かかりやすくなるのです。
風邪をひくのは寝ているときと言われるのが、そういう理由からです。

人為的温暖化ガスが原因かどうかは別にして、特に都市部では温暖化傾向がみられます。夏は窓を開けて風が入ってくれば寝れるという環境でもなくなってきました。夜間の室内でも熱中症になるという冗談のような環境に変わってきています。
かといって一晩中エアコンをつけて寝るのはいやだという方もまだまだ多い状況です。また、夏場の蚊に関しては、これまで以上に問題が大きくなってきています。日本脳炎、デング熱、ジカ熱等蚊が媒介する感染症に関しても、外国のことだから日本は安全とも言い切れなくなっているのが現状です。

安眠家具「Ｓｌｅｅｐ　Ｌａｂｏ」は、温度変化を少なくし乾燥を防ぎます。花粉や蚊の侵入も極力防ぐ事が出来ます。笑顔の安眠を守ります。

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