睡眠導入剤の危険性－３

薬というものは効果があれば当然その副反応（副作用）があります。おおむね薬が強く効けばそれだけ副反応も強く出ます。①　バルビツール酸系睡眠薬

その昔、睡眠薬をたくさん飲んで自殺するというドラマがあったほど、その副反応の強さが知られており、現在はほとんど処方されず、製造も中止される睡眠薬がバルビツール酸系睡眠薬です。薬効は麻酔として使われるほど強いのですが、呼吸抑制や不整脈といった副反応があり、さらに耐性・依存性が強く飲み続ければやめられなくなるお薬です。

中枢神経の神経伝達物質として神経興奮性を低下させるのは、抑制アミノ酸のＧＡＢＡ受容体への結合により、薬理効果を増強するわけですが、後述するベンゾジアゼピン系睡眠薬と同じ機序となります。違いとしては、バルビツール酸系は高濃度になれば、薬理効果の増強が、過剰となりすぎ呼吸や心拍へも影響を強く及ぼすことになる点です。

商品名としては、バルビタール、ラボナ等

②　ベンゾジアゼピン系睡眠薬

作用機序はバルビツール酸系睡眠薬と同様、ＧＡＢＡ受容体への結合により、鎮静作用をもちますが、バルビツールの過剰反応を起こす機序が作用しない特徴を持つため、より安全であるとされます。しかしながら、ＧＡＢＡ抑制機能の賦活化の結果、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンを含む脳内の興奮性神経伝達物質の出力が減少します。これらの興奮性神経伝達物質は、正常な注意力、記憶、筋緊張、協調運動、情動反応、内分泌作用、心拍数・血圧のコントロール、その他多くの機能に欠かせないものですが、これら全てがベンゾジアゼピンによって損なわれる可能性があります。ＧＡＢＡ と結合しない他のベンゾジアゼピン受容体が、腎臓、結腸、血球、副腎皮質にも存在します。これらもまた、いくつかのベンゾジアゼピンに影響を受ける可能性があります。このような、直接的・間接的作用が、ベンゾジアゼピン服薬による周知の有害作用に関係しています。

商品名としては、ハルシオン、デパス、レンドルミン等

③　非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

非ベンゾジアゼピン系とは、ベンゾジアゼピン系の改良型の睡眠薬です。

ベンゾジアゼピン系は催眠作用（眠らせる作用）の他に筋弛緩作用(筋肉を緩めてしまう作用）があり、これによってふらつきや転倒が生じてしまうことがあります。特に高齢者はふらつきによって転倒してしまうと骨折して寝たきりになってしまう事もあり、時に問題となります。

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬はＧＡＢＡ受容体への結合のうち、筋弛緩作用への結合を少なくした改良型です。

安全性が高いため、処方される頻度も多いお薬です。耐性や依存性は生じますが、ベンゾジアゼピン系と同程度か、ベンゾジアゼピン系よりも若干少ないと言われています。

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、作用時間の短いものしかありません。現時点で発売されているものは全て超短時間型になります。そのため、非ベンゾジアゼピン系は主に寝つきが悪いタイプの不眠（入眠障害）に用いられ、夜中に何度も起きてしまうタイプ（中途覚醒）にはあまり向きません。

商品名としては、マイスリー、アモバン等

ちなみにＧＡＢＡそのものを食品で取っても脳関門を通過しないため、直接作用することはできませんが、腸にもＧＡＢＡ受容体があり、腸のＧＡＢＡ受容体での作用が脳に神経伝達され影響を与える可能性があるようです。

④　メラトニン受容体作動薬

その名の通り、メラトニン受容体に作用する睡眠薬です。自然な生体リズムにより、脳の松果体から分泌されるホルモンであるメラトニンと結合するメラトニン受容体に作用します。

何らかの理由によりメラトニン分泌に異常が出ている場合に、メラトニンの代わりに作用し睡眠に導くため、自然な眠りであるとされます。そのため薬効が現れるのに２週間程度を要するのが難点ではありますが、高齢者はメラトニン分泌自体が減少していることが多く、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のようなふらつきなどの副作用が少ないなど、適しているとも言えます。

商品名としては、ロゼレム。

⑤　オレキシン受容体拮抗薬

オレキシンは、脳内で覚醒に関係するホルモンであり、それを阻害すれば起きていられないというわけです。ナルコレプシーという突然眠ってしまう病気がありますが、原因はオレキシンの欠乏と言われているため、同様の機序により脳の覚醒レベルを落とし、眠りに導く薬となります。

商品名はベルソムラ。

番外編　一般市販睡眠薬

ジフェンヒドラミン塩酸塩

医者に掛かって睡眠薬を処方してもらうことに抵抗のある人や、一般的な睡眠薬は怖いけれど、不眠症状の自覚の有る人が、一般薬局で購入できる睡眠改善薬の主成分が、ジフェンヒドラミン塩酸塩です。
花粉症などのアレルギー症状を抑える抗ヒスタミン薬で、ねむけをもたらす副作用があることが知られています。その副作用を効果としたもので、３日で耐性が付くとされています。
ジフェンヒドラミン塩酸塩自体を薬局で１５分の一の価格で購入できます。

さて、いわゆる睡眠薬や睡眠導入剤と言われる薬の作用機序の説明をしましたが、基本的にどれも脳に作用する薬です。

脳の機能の一部を損傷し、それが原因で不眠症となってしまった場合の、損傷した機能を補う薬であれば、副作用があろうとも使う必要があるでしょう。それほど眠りというものの必要性が高いことは間違いがありません。

しかしながら、一時的なストレスや、睡眠環境の変化などでの不眠症に対し、脳へ直接作用する薬剤の投与が危険であることは、あまり重く見られていないようです。しかも、何年も薬を飲み続け、耐性とより強い薬や、複合、増量を繰り返すことによる依存症状は、麻薬以上とも言われます。

脳に直接作用する「覚せい剤」は一度使うだけでやめられなくなり、中毒者の禁断症状は、テレビなどでもよく取り上げられていますが、睡眠薬の離脱症状は麻薬中毒の禁断症状よりも強いと言われています。

因みに厚生労働省のホームページでは、平成２８年９月１４日付で、「麻薬、麻薬原料植物、向精神薬及び麻薬向精神薬原料を指定する政令」を一部改正し、新たに３物質（ゾピクロン・エチゾラム・フェナゼパム）(※１)を 第三種向精神薬(※２) として指定しました。（政令の施行は 本年10月14日 ）

今回の向精神薬指定により、向精神薬の総数は83物質になります。

新たに指定された ３物質のうち、２物質（ゾピクロン・エチゾラム）は、国内で医薬品(※３)として流通していますが、今般の指定に伴って規制と罰則が強化されることになります（※４、※５）。 （フェナゼパムは国内で医薬品としての流通はありませんが、国際条約上、規制対象とされたため規制しました。）

厚生労働省としては、今後、向精神薬に指定された物質が乱用されることなく適正に使用されるよう、関係機関に通知を発出し、注意喚起を行っていきます。

商品名は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬「デパス」。非ベンゾジアゼピン系睡眠薬「アモバン」が対象。

※１　物質１　化学名： （ＲＳ）― ６―（５―クロロピリジン―２―イル）―７―オキソ―６,７―ジヒドロ―５Ｈ―ピロロ［３,４―ｂ］ピラジン―５―イル＝４―メチルピペラジン―１―カルボキシラート　　別　名：ゾピクロン

物質２　化学名： ４―（２―クロロフェニル）―２―エチル―９―メチル―６Ｈ―チエ ノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ ジアゼピン                      　　 別　名：エチゾラム

物質３　化学名： ７―ブロモ―５―（２―クロロフェニル）―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン   通　称：フェナゼパム

※２　向精神薬は、乱用された場合の有害性の程度が物質ごとに異なるため、医療上の有用性及び乱用された場合の危険性により、危険性が高いものから第一種向精神薬、第二種向精神薬及び第三種向精神薬に区分し、 段階的な規制を課すことにしています。

※３　ゾピクロン及びエチゾラムを含有する医薬品
物質名（別名）
ゾピクロン
販売名
ゾピクロン錠7.5mg「アメル」／ゾピクロン錠10mg「アメル」／アモバンテス錠7.5／アモバンテス錠10／アモバン錠7.5／アモバン錠10／ゾピクロン錠7.5mg「サワイ」／ゾピクロン錠10mg「サワイ」／ゾピクロン錠7.5mg「トーワ」／ゾピクロン錠10mg「トーワ」／ゾピクロン錠7.5mg「TCK」／ゾピクロン錠10mg「TCK」／ドパリール錠7.5／ドパリール錠10

 物質名（別名）
エチゾラム
販売名
エチゾラム錠0.25mg「JG」／エチゾラム錠0.5mg「JG」／エチゾラム錠1mg「JG」／エチゾラム細粒１％「JG」／デパス錠0.25mg／デパス錠0.5mg／デパス錠１mg／デパス細粒１％／エチゾラム錠0.25mg「日医工」／エチゾラム錠0.5mg「日医工」／エチゾラム錠１mg「日医工」／エチゾラム錠0.25mg「アメル」／エチゾラム錠0.5mg「アメル」／エチゾラム錠１mg「アメル」／エチゾラム錠0.25mg「オーハラ」／エチゾラム錠0.5mg「オーハラ」／エチゾラム錠１mg「オーハラ」／エチゾラム錠0.25mg「ツルハラ」／エチゾラム錠0.5mg「ツルハラ」／エチゾラム錠１mg「ツルハラ」／エチゾラム錠0.25mg「トーワ」／エチゾラム錠0.5mg「トーワ」／エチゾラム錠１mg「トーワ」／エチゾラム錠0.25mg「日新」／エチゾラム錠0.5mg「日新」／エチゾラム錠１mg「日新」／エチゾラム錠0.25mg「フジナガ」／エチゾラム錠0.5mg「フジナガ」／エチゾラム錠１mg「フジナガ」／エチゾラム錠0.25mg「EMEC」／エチゾラム錠0.5mg「EMEC」／エチゾラム錠１mg「EMEC」／エチゾラム錠0.25mg「KN」／エチゾラム錠0.5mg「KN」／エチゾラム錠１mg「KN」／エチゾラム錠0.25mg「NP」／エチゾラム錠0.5mg「NP」／エチゾラム錠１mg「NP」／エチゾラム錠0.25mg「SW」／エチゾラム錠0.5mg「SW」／エチゾラム錠１mg「SW」／エチゾラム錠0.25mg「TCK」／エチゾラム錠0.5mg「TCK」／エチゾラム錠１mg「TCK」／デゾラム錠0.25mg／デゾラム錠0.5mg／デゾラム錠１mg／パルギン錠0.5mg／パルギン錠１mg

※４　向精神薬に関する罰則：最高で７年以下の懲役又は200万円以下の罰金

※５　 向精神薬は、医師から処方された本人が携帯して入国する場合を除いて、一般の個人が輸入することは禁止されています。本人が携帯せず、他の人に持ち込んでもらったり、国際郵便などで海外から取り寄せたりすることはできません。

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睡眠導入剤の危険性－２

最初に睡眠導入剤と睡眠薬の違いについて、作用時間の違いを見ていきましょう。

一般的に睡眠導入剤というと、一番強く作用する時間が服用から短時間でピークになり、徐徐に効果が薄くなります。寝つきをよくするタイプということになりますね。
ピークの時間が服用から三時間以内ぐらいを睡眠導入剤と呼んでします。短時間型とか、超短時間型と言われます。
寝つきに問題がないけれど、夜中に目が覚めてしまう方に向いているのは、睡眠導入剤とは言われないタイプで、ピークが三時間以上後に来るタイプが処方されることになります。
中時間型や、長時間型と言われます。
ピークというのは血中濃度が一番高くなる時間です。薬剤ですから、体の中で分解されて排泄されるのですが、血中濃度がピークの半分になる時間を半減期といいます。半減期が短いと、早く分解されてしまう為、継続して投与しても血中濃度が高まることはありませんが、半減期の長い薬は、継続投与した時に前に投与された薬剤が残っているところに追加されることになるため血中濃度が徐々に高まっていくという問題が起こります。

継続投与から断薬する場合には、実は短時間型のほうが難しく、長時間型のほうが断薬しやすいということがあります。薬の切れた感覚が短時間型は早く来るということですね。半減期の長い薬は断薬しても効果がずっと体の中に残っているので、薬の切れた感覚も徐々に減るため、断薬がしやすいわけです。
睡眠薬が依存しやすくなることを表している事例だと思いますね。

そして、ピークの強さについては、薬の種類によって、違いがありますが、同じ系の薬であれば、強さそのものはほぼ同じになります。

同じ系であれば強さが同じと書きましたが、その種類は以下のようになります。
① バルビツール系睡眠薬
② ベンゾジアゼピン系睡眠薬
③ 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬
④ メラトニン受容体作動薬
⑤ オレキシン受容体作動薬

一般的には①が一番強く、順に弱くなり⑤が一番弱くなります。そして、その副作用は強さと比例することになります。現在では、一番強いバルビツール系睡眠薬は徐々に生産を中止しつつあり、ほぼ処方もされていません。

上記５種類が日本で認可されている睡眠薬です。最近ネットで個人輸入の代理店みたいなものがあるようですが、海外の睡眠薬に関しては、すべて自己責任ですし、正直麻薬の個人輸入と何ら変わりがないように思います。
賢明な方は決して手を出さないでしょう。不眠のつらさはよくわかりますが、薬物依存からの脱却はその比ではありません。

さて、次回は、睡眠薬の依存症について書いてみたいと思います。

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