「睡眠時無呼吸症候群」カテゴリーアーカイブ

(論文紹介)中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩

コメ袋の中に入る猫
とりあえずやっぱり落ち着くのでしょうね。入るだろうと思っておいたのですが、お試ししてくれました。ただそれほど居心地は良くなかったようで、すぐに飽きてしまいました。
さて、本日紹介する論文ですが、いびきを伴わない無呼吸。中枢性無呼吸症候群です。閉塞性で説明がつかない無呼吸症候群の機序を解明するために考え出された中枢性無呼吸症候群。
無呼吸症候群の原因が、胃食道逆流症からの無呼吸であればいびきを伴う必要はありません。胃食道逆流症で食道が絞められるに伴って気道が狭められる際に、一般的にいびきをかく体形でない方や、口呼吸でもなければいびきまで行かない場合があります。

中枢性無呼吸症候群ですが、先天性の場合は、これまで世界中で1000例ほどしか事例がありません。非常に珍しい疾患です。
また本日紹介した実験による機序も、呼吸神経の損壊です。そんなに簡単に誰でも症状として現れるとは到底考えづらいと思います。
しかしながら、現在の検査でやると、睡眠時無呼吸の中に中枢性と言われるいびきを伴わない無呼吸が5%程度は誰にでも見られ、特に男性で60歳を超えると、その比率が多くなります。
単純に定年を迎えた男性の食事時間(生活習慣)が変わって、症状が緩和されているだけのような気がしますがいかがでしょうか?

中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩
「中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩」という論文紹介の記事がありました。覚醒時にも呼吸障害が出ているので、中枢性無呼吸の機序と言えるのか疑問ですが、論文をご紹介いたします。

preBotC neuronを破壊すると中枢性無呼吸症候群に似た睡眠障害がみられる点は、研究で明らかになっているが、中枢性睡眠時無呼吸症候群患者のpreBotC neuronに障害がみられるのかどうかの記述がなく、ALS,PD,MSAでの睡眠中の突然死を関連付けることでCPAPの有効性を指摘することが非常に恣意的に感じられる報告であると思います。

http://blog.goo.ne.jp/pkcdelta/e/8441db0adfc7b59170d8e20ac77031c2

中枢性睡眠時無呼吸症候群の機序解明に大きな進歩

2005年08月11日 | 睡眠に伴う疾患

睡眠時無呼吸症候群は,上気道の閉塞により生じる閉塞型,呼吸調節をする脳幹領域の障害で生じる中枢型,および混合型に大別される.中枢型睡眠時無呼吸症候群(CSAS)の機序についてはよく分かっていなかったが,今回,その機序を解明する上で非常に重要な研究が報告された.
まず,呼吸中枢神経回路の中核をなすpreBotzinger complexと呼ばれる吻側部領域が腹外側延髄に存在する.この領域にはneurokinin 1 receptor(NK1R)を高発現するpreBotC neuronが一側で300個ほど存在すると言われる.これまでにratを用いた実験で,このpreBotC NK1R neuronを80%以上,障害させると,覚醒時において失調性呼吸パターンが出現することが分かっていた.今回,睡眠呼吸障害におけるpreBotC neuronの関与について詳細に検討された.
方法としては,簡単に言うとpreBotC neuronを選択的に障害する毒素を注入し,その後,ポリソムノグラフィー(PSG)を経時的に観察し,睡眠中および覚醒時の呼吸パターン,apnea(無呼吸),hypopnea(低呼吸;50%未満の呼吸flowの減少)の頻度,持続時間を経時的に観察している.具体的にはratに筋電図(横隔膜,腹,頚部)および脳波電極を植え込み,術後14日目にpreBotC NK1R neuronを選択的に傷害する毒素としてsubstance-p conjugated saporin(SP-SAP)を両側のpreBotzinger complexめがけて注入(対照としてとしてconjugateさせてないsubstance-p とsaporin混合物を使用).実際にNK1R抗体を用いた免疫染色にて,preBotC NK1R neuronの選択的な減少を確認している.
結果としては,対照では注入前との比較で,注入後に各睡眠パラメーターに有意差を認めなかったのに対し,SP-SAP注入群では注入後4日目の時点でREM期においてのみhypopnea およびapnea(中枢型)の頻度が有意に増加.注入後5-6日目ではこの傾向が顕著となり,Non-REM期でも対照と比べ,hypopnea およびapneaが軽度ながらも有意に増加した.覚醒時でも短時間のapneaが生じ始めた.7日目以降ではNon-REM期におけるhypopnea およびapnea(とくに持続時間より頻度)が顕著となり,睡眠の断片化と全睡眠時間の減少が生じた(データとしてはarousalの増加として観察される.つまりapneaに伴いStage-Wに入ってしまう).覚醒時でも呼吸パターンはさらに不規則化した.9-10日目で覚醒時の失調性呼吸が出現し,なかにはCheyne-Stokes呼吸パターンを呈するratも出現した.以上の結果は,中枢型無呼吸にpreBotC NK1R neuronが深く関与する可能性を示唆する.
ではなぜ先にREM期に変化が現れるのだろうか? たしかにヒトでも中枢性無呼吸はREM期に出現しやすい.REMではセロトニンやノルエピネフリン産生ニューロンは不活化傾向にあり,preBotC neuronはセロトニンやノルエピネフリンにより刺激を受けるため,REM期ではpreBotC neuronニューロン活動は減少する.よってREM期ではpreBotC neuronニューロンの変化が表出しやすいのではないかと著者らは考察している.
またこの結果から神経変性疾患における睡眠呼吸障害(SDB)におけるpreBotC NK1R neuronの関与を考える必要がクローズアップされる.ALS,PD,MSAでも睡眠中の突然死が生じることがあるが,PDでは60%程度,MSAでは89%ものNK1R neuronの減少が生じることがすでに報告されている.さらにMSAではセロトニン作動性ニューロンの減少も知られている.MSAの夜間突然死については,声帯外転麻痺による閉塞性の呼吸障害がその原因として考えられてきたが,preBotC neuronニューロンの減少が突然死に関与している可能性も十分に考えられる.こうなると気管切開をしても突然死は防げない(実際にこのような症例は存在する).むしろCPAP,BiPAPのほうが有効である可能性があり,呼吸障害パターンを判断した上で,適切な治療を選択を必要するがあるものと思われる.
Nat neurosci. published online 7 August, 2005

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(論文紹介)睡眠時無呼吸といびき音の簡易診断

蛇イチゴの実が綺麗です。こんなに綺麗なのに美味しくないのが残念。
本日紹介するのは、平成8年発表とちょっと古い論文ですが、睡眠時無呼吸といびきの関連を同時測定で判断するというものです。注目は、「池松式 sleep splint(マウスピース)」による、いびき並びに睡眠時無呼吸の低減です。残念なのが49歳男性の1例だけである事と、その後の継続的な調査がされていない事ですね。

睡眠時無呼吸といびき音の簡易診断

宮尾悦子, 宮島邦彰, 茂吉雅典*
愛知学院大学歯学部歯科矯正学講座
* 大同工業大学
(受付:平成8年3月16日)

抄録 激しいいびき常習者は,閉塞型睡眠時無呼吸症候群(OSAS)の前段階と考えられている.OSASやいびきの歯科治療が普及しつつあるが,今回我々は,歯科における簡易診断として無呼吸といびき音の同時解析の有用性を検討した. 被験者は,49才の男性である. 歯科治療として splint を装着し,装着前後でアプノモニターといびき音を同時記録した。その結果,無呼吸指数(AI)は22.8回/hから9.7回/hへ,またDST90(動脈血酸素飽和度が90%以下になる時間の全睡眠時間に占める割合)が38.8%から14.6%へと改善した. 無呼吸といびき音との関係が,継時的に把握でき、治療によりいびき音の全般的な消失が確認できた.これらの事により, OSASといびきの簡易診断として,無呼吸といびき音の同時解析は有用であることが示唆された。

Ⅰ.緒 言
睡眠時無呼吸症候群(sleep apnea syndrome: SAS)は、一晩7時間の睡眠中レム睡眠期とノンレム睡眠期の両方を含めて, 30回以上の無呼吸状態があり,かつ1回あたり10秒以上の換気の停止があるときをいうと国際的に定義されている. SASの確定診断には,睡眠ポリグラフが使用されているが、 設備等の限界があり,どこでもできるものではない、従って,簡易診断としてアプノモニターやパルスオキシメーターが使用されている。
従来より,歯科分野においては,小林らにより睡眠時無呼吸とBruxismとの関連が報告されている。最近では, SASに対する歯科的治療は、良好な結果が得られるとされている.しかし, いびきを含めたSASの研究は,いまだ少ない。我々は, いびきとSASを簡易診断するために, 仰臥位のセファロメトリーを気道分析に用い, アプノモニターを無呼吸の症度判定に用いてきた。今回, 睡眠時にアプノモニターを装着して連続測定しつつ,同時記録したいびき音を,独自に開発した解析システムで解析し,これらの有用性を検討したので報告する。

Ⅱ. 研究方法
1.被験者
被検者は, SASと診断された49才の男性である.身長 163cm, 体重78kg, BMI29.3kg/mであった。

2.測定方法
SASの治療には,図1に示す池松式 sleep splint を 用いた.測定は在宅にてsplintの装置装着前後で比較した。

1)動脈血酸素飽和度,心拍数, 無呼吸は,アプノモニター2(チェストエム・アイ社製)を用いて測定した。
2)コンタクトマイクは,口唇より12cmの所に設置した。 いびきの収録は, デジタルオーディオテープレコーダーTCD-D8 (Sony社製)を使用し, 48kHzのサンプリング入力で取り込んだ, A/D変換はデジタルオーディオテープデッキDTC-790(Sony社製)を使用し、SBM (Super Bit Mapping) 16ビットにて再生し, DATインタフェースボード(IS-3690B)岩通アイセル社製を介し, パーソナルコンピューターPC-9801DA(NEC社製)に取り込んだ、解析ソフトは,音声工房(NTTアドバンステクノロジー社製)を使用した。
3) 心電図P-R 間隔は, ECGモニター IEC-1101(日本光電社製)にて測定した。

Ⅲ.結 果
表に示すように, splint を未装着の状態では, 5時間13分の睡眠中4229秒の無呼吸で,平均無呼吸時間が35.5秒, 無呼吸指数(AI)は22.8回/hとなっている。splint を装着した状態では, 4時間30分の睡眠中1381秒の無呼吸で,平均無呼吸時間が30.6秒, 無呼吸指数(AI)は9.7回/hとなった。 動脈血酸素飽和度が, 90%以下になる時間の全睡眠時間に占める割合(DST90)は、38.8%から14.6%へと明らかな改善がみられた。
図2に示すようにsplint を未装着の状態で,無呼吸時は,最大90dB(A)相当の高いピークのいびき音といびき音の無い時が,交互に起きている.また, 無呼吸のない時は最大 60dB(A)までのいびきが,常在していた。図3に示すようにsplint を装着した状態では, 弱いピークのいびき音は少しあるものの,ほぼ消失していることが確認できた。次に, 心電図のR-R間隔をみると(図3,図4) splintの装着いかんにかかわらず, 無呼吸時にR-R間隔が短くなっていた。図の説明
図2,3は, 1段目(最上段)が動脈血酸素飽和度(SaO2:%)と心拍数(BPM)を表している。2段目は,無呼吸(apnea)を表し,黒い線は上下1本分が1分間の無呼吸を表している。
3段目は, 1,2段目のデータを時間を区切って合成したもので, SaO2, と apnea を表し, apnea は矩形状の横幅が無呼吸時間を表している. 4段目は,心電図 R-R間隔といびき音の強さ(snoring Sound:dB(A))を表している。

IV. 考 察
今回, 開発したいびき音解析システムにより,無呼吸,動脈血酸素飽和度といびき音を同時記録することが可能となった. いびき音については, Issa らは, SNORESAT を用いて, カルガリー大学の健康科学センターにおいて,「いびき音と動脈血酸素飽和度を用いた睡眠時異常呼吸のデジタルモニタリング」を行った。その結果、いびきを的確に同定できることにより,呼吸障害を判断し, いびきと無呼吸を診断できたと述べている. Whiteらは, Oxygen saturation (SaO2)といびき音の同時解析を行い, SaO2のみの診断と比較し,判定保留例を14から6へと減少させ, SASを7から13へ,非SASを9から12へと, SASと非SASの確定診断の信頼性を増加させていると述べている.本研究でも,無呼吸, 動脈血酸素飽和度, いびき音の同時解析で, 無呼吸といびきの判断ができ, OSASといびきの診断に有用であることがわかった. 高橋”は, いびきの音響分析により
① 基本周波数
② 基本周波数の変動
③ 音量のエンヴェロープ
④ 周波数分布
⑤ 長さ, 間隔
⑥ 強さ
などがわかると述べている.本研究では, いびきの音響分析の中でその強さがわかった. splint を未装着では、無呼吸発作時に, いびき音は消失し,直後のいびき音は、最大ピーク約90dB(A) に達するということがわかった。
また, 無呼吸のない時は,最大ピークがほぼ60dB(A)であった.さらに,本研究では, splint を装着した場合の変化が確認できた。 いびき音が splint の使用で,ほぼ消失したことが確認でき,治療効果の判定に有用であった。
Perez-padila らは, いびき音の分析により,その周波数分析が, いびきとSASの鑑別診断に役立つと報告している.また, 高橋”は, いびき音の周波数分析は,気道の狭窄および閉塞部位診断に有用と報告している。我々は,アプノモニターと結合したいびき音の周波数分析により,気道の狭窄および閉塞部位の診断ができるように,検討を行っていく予定である。

V. 結 論
今回の我々の研究では,動脈血酸素飽和度, 無呼吸、いびき音の同時解析を行い, この解析が, いびきとOSASの鑑別診断に有用であることが示唆された。
今後は, アブノモニターといびき音解析によって気道の狭窄部位の診断に接近することが重要と思われる. アプノモニターといびき音解析は,簡易に, 的確に, 睡眠時無呼吸といびき音を診断し,治療効果を確認する上で有用であると考えられる。

文 献

1) Gulleminault, C, Tikian, A. Dement, W: The sleep apnea syndrome, Ann Rev Med, 27:465-484, 1976.
2) Gulleminault, C., Rosakind, M: Sleep deprivation, sleep fragmentation and obstructive sleep apnea syndrome, Bul Eur Physiopathol Respir, 17:341-349, 1981.
3) Gastaut, H., Tassinari, C.A., Duron, B: Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hyponic and respiratory) manifestations of the Pick-wick syndrome,Brain Res, 2:167-186, 1966.
4) Farney, R.J., Walker, L.E. Jensen, R.L: Ear oximetry to detect apnea and differentiate rapid eye movement (REM) and non-REM(NREM) sleep: Screening for the sleep apnea syndrome, Chest, 89:533-539, 1986.
5)武田悦孝, 萩原彰, 小林義典:ヒトの睡眠中のBruxism に関する臨床的研究, 第12報 実験的咬合干渉付与前後における睡眠時無呼吸の発現について (その2), 補綴誌, 28:974, 1984.
6)小林義典, 石原裕之, 志賀博:Bruxismに対するbite planeの効果, Bite plane 応用前後における睡眠時無呼吸の発現頻度の比較, 歯界展望(臨時増刊), 71:804, 1988.
7)土雅文, Lowe, A.A., Fleetham, J.A.: 閉塞型睡眠時無呼吸症に対する歯科的治療について,日橋歯誌, 51:244-255, 1992.
8) 池松武直:睡眠時無呼吸症候群への歯科からのアプローチ(スリープ・スプリントの有用性), 耳鼻咽喉科・頭頸部外科, 医学書院, 63 :881-884, 1991.
9) Issa, F.G. Morrison, D., Hadjuk, E. et al: Digital monitoring of sleepdisordered breathing using snoring sound and artetial oxygen saturation, Am Rey Respir, 148: 1023-1993, 1993.
10) White, J.E.S., Smithson, A.J.,Close, M.J. et al: The use of sound recording and oxygen saturation in screening for obstructive sleep apnea, Clin Otolarygol, 19:218-221, 1993.
11) Perez-padilla, J.R.,Slawinski, E., Difrancesco, L.M. et al:Characteristics of thesnoring noise in patients with and without occlusive sleep apnea, Am Rev Respir 147 : 635-644, 1993.
12) 高橋宏明:睡眠時呼吸障害―その診断と治療―、85-200,金芳堂、京都、1993

 

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(論文紹介)睡眠障害が糖尿病の治療ターゲット

今日紹介する論文は、糖尿病による血管障害の程度を睡眠障害を改善する事で緩和するというものです。糖尿病自体睡眠障害が発生しやすくなることが知られており、症状としての睡眠障害を睡眠薬(オレキシン阻害薬)により改善する事で、糖尿病の症状を改善する結果につながったということです。
オレキシン阻害薬は睡眠導入剤としては穏やかな作用となり、自然な入眠を促すとされています。NHKの「ガッテン!」でも紹介されたのですが、その後「糖尿病に効く睡眠薬をくれ」という問い合わせが増えたという話があります。
間違ってはいけないのが、糖尿病に睡眠薬が効くのではなく、レム睡眠のレベル3とか4の段階の深い睡眠を得ることが、体の修復を助けるために、糖尿病の症状である血管障害を緩和したということです。何でもかんでも薬に頼ろうという考え方はよろしくないと思います。大阪市立大学
睡眠障害が糖尿病の血糖改善や血管障害防止に有効な治療ターゲットであることを解明
https://www.osaka-cu.ac.jp/ja/news/pdfs/press_150414.pdf

概要
医学研究科 代謝内分泌病態内科学の稲葉雅章(いなばまさあき)教授らのグループは、糖尿病の血糖コントロール悪化で睡眠の質の劣化を伴う睡眠障害が引き起こされること、また睡眠障害が早朝高血圧を起こすことで糖尿病の心血管障害の原因となることを明らかにしました。
以前から、睡眠障害の患者は糖尿病の有病率や将来高い確率で発症することが分かっていましたが、糖尿病の肥満に伴う睡眠時無呼吸症候群の関連は必ずしも明らかではありませんでした。私たちは今回の研究で、脳波計を用いて糖尿病の血糖コントロール指標であるHbA1c増悪が、睡眠の質を決定する睡眠第1相の時間短縮、さらに、脳を休息させる深睡眠である徐波睡眠の短縮と有意に関連することを明らかにしました。さらに、それらの睡眠の質の増悪が動脈硬化指標であり、心血管イベントリスク因子である頸動脈の内膜中膜肥厚度と関連することを示しました。また、これまでの研究で、糖尿病患者での血糖コントロール増悪が心血管イベントリスクである早朝の血圧上昇に有意に関連していることを認めています。
睡眠に対する治療が夜間・早朝血圧の改善を示した研究を考慮すると、糖尿病での血糖コントロール悪化→睡眠障害→早朝血圧上昇→心血管エベントリスク上昇となり、糖尿病での睡眠障害が、血糖コントロール増悪で悪化すること、および睡眠時無呼吸とは独立して糖尿病での心血管イベントを防止するための治療ターゲットであることが、脳波計を用いた本研究で初めて明らかとなりました。さらに、睡眠障害は交感神経系賦活化を通じて夜間・早朝血圧上昇のみならず、血糖コントロールの悪化をもたらすことが示唆されています。今回の研究から、糖尿病患者への積極的な睡眠障害に対する治療は、不眠によるQOL増悪を改善するだけでなく、交感神経活動の低下により夜間・早朝血圧改善による動脈硬化進展予防や、血糖コントロール改善を目的とする治療として位置づけられます。睡眠導入薬の進歩や新規薬剤の投入により、不眠治療が臨床の場で安全かつ効率よく行えるようになったことに加え、不眠治療に対する認識を変えることができる研究であるといえます。
【論 文 名】
Association between poor glycemic control, impaired sleep quality, and
increased arterial thickening in type 2 diabetic patients
「2型糖尿病患者における血糖コントロール増悪、睡眠の質劣化、動脈壁肥厚度 増加の関連」
【 著 者 】
Koichiro Yoda, Masaaki Inaba, Kae Hamamoto, Maki Yoda, Akihiro Tsuda,
Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masanori Emoto, Shinsuke Yamada
【掲載URL】
http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0122521

研究の背景
一夜の睡眠段階は、覚醒からStage1→Stage2→Stage3→Stage4と移行します。入眠から90~120分経過すると最初のレム睡眠が出現する。Stage1~レム睡眠の終わりまでを睡眠周期といい、一夜の睡眠で睡眠周期は4~5回繰り返されます。一夜の睡眠の前半では深い眠りで大脳皮質を休息させる徐波睡眠(睡眠段階3・4)が多く、後半ではレム睡眠が増加します。
図1.一晩の睡眠パターン

Stage1-4のノンレム睡眠は脳を休息させる睡眠で眠りの20-25%を占め、特にstage3-4の徐波睡眠は熟眠感が得られる質の高い睡眠といわれています。一方、レム睡眠を睡眠の75-80%を占め、体を休息させる睡眠といわれています。徐波睡眠の役割として、脳の休息以外に交感神経活動の低下とともに副交感神経活動の上昇が見られ、夜間の血圧低下や血糖コントロールの改善が起きるといわれています。

糖尿病患者では、一般人に比べて約2倍の不眠が見られるといわれています。これは肥満に伴う閉塞性睡眠時無呼吸症候群を除いた数字で、種々の原因が指摘されてきました。疫学研究では睡眠時間の短縮とともに糖尿病の有病率が上昇することや、睡眠障害を有する患者では2型糖尿病の発症確率が有意に高くなることから、睡眠障害で糖尿病増悪の可能性は示唆されましたが、糖尿病での血糖コントロールと睡眠障害の直接の関与は明らかではなく、血糖増悪による夜間排尿回数の増加などが挙げられてきました。

研究の内容
今回の研究は、63名の2型糖尿病患者に脳波計を用いて精密な睡眠の質判定を行い、その結果、血糖コントロール指標であるHbA1cの増悪につれて、深睡眠の程度を示すレム睡眠潜時が短縮すること。また、レム睡眠潜時は徐波睡眠の程度を示すデルタパワーと正相関することより、血糖コントロール増悪により深睡眠の徐波睡眠相が減少することを明らかにしました(図2)。

図2.睡眠指標(レム睡眠潜時、ログデルタパワー)とHbA1c・頸動脈内膜中膜肥厚度との相関

次に、多変量解析を用いてREM睡眠潜時と関連する因子を検定したところ、睡眠時無呼吸症候群の指標である無呼吸・低呼吸インデックス(AHI)と独立して血糖コントロール指標であるHbA1cはREM睡眠潜時と独立した有意の負の関連を示しました。これは、血糖コントロール増悪を示すHbA1c上昇が、深睡眠指標であるレム睡眠潜時の短縮をもたらすことを示唆する結果でした。
興味深い点は、これら2型糖尿病患者においてREM睡眠潜時やログデルタパワーなどの深睡眠指標は、動脈硬化指標である頸動脈内膜中膜肥厚度と有意な逆相関を示したことです。多変量解析でも両者は有意な負の関連を示したことから、深睡眠の障害は動脈硬化進展につながる可能性が本研究より示唆されました(表1)。

 表1.2型糖尿病患者での頸動脈内膜・中膜肥厚度との関連(多変量解析)

糖尿病での睡眠障害が動脈硬化進展に関連していることは明らかとなったが、その機序についても我々は一つの機序を示すことができている。それは、睡眠障害が夜間高血圧・早朝高血圧を引き起こすことによる。とくに早朝高血圧は種々の血圧指標のなかで最も強力に心血管エベントを抑制する因子であることが示されている。50名の2型糖尿病患者において、血糖コントロール指標であるHbA1cと空腹時血糖は早朝の血圧上昇と有意に正に相関し、またインスリン抵抗性指標も早朝血圧上昇と有意な正関連を示しています。多変量解析でも、HbA1cとインスリン抵抗性指標であるHOMA-Rと血清中性脂肪値は正の有意な関連を示しました。さらにこれら患者で早朝血圧上昇は、多変量解析で血管内皮依存性の血管拡張反応低下と有意な負の関連を示したことから、2型糖尿病患者では、血糖コントロール悪化→早朝血圧上昇→血管障害が起こっていると考えられます。この以前の研究に加え、本研究で血糖コントロール指標悪化が睡眠の質劣化と関連すること、および以前の研究により睡眠障害の治療が夜間高血圧・早朝高血圧低下につながることが示されていることを包括的に考えると、2型糖尿病患者での睡眠障害の積極的な介入が、血糖コントロール改善や動脈硬化進展の防止に向けた重要な治療ターゲットであることが浮かび上がってきました。

期待される効果
現在、睡眠障害により特異的に有効とされるオレキシン阻害薬を用いて、睡眠障害改善によってもたらされる現象について解析中です。また血糖コントロールについてのみ、わずかな症例の結果しか得られていませんが、睡眠障害治療によって交感神経系の改善がもたらされること、それに伴って血糖の改善が有意に得られるという結果を得ています。今、血圧や血管障害指標の改善の有無についても検討しているところです。それらの研究が進展して、もし睡眠障害治療によって血糖コントロールの改善、夜間高血圧、早朝高血圧の改善、血管障害の緩和を期待できる結果が得られるなら、睡眠障害治療を2型糖尿病での重要な治療ターゲットとして位置づけることができます。最近の新規の異なった機序による睡眠障害治療薬の導入もあいまって、本研究が睡眠障害の治療目的を新たに位置づけるうえで重要な研究となりうると期待されます。

今後の展開について
今回の横断研究で明らかになった睡眠障害と血糖コントロール、血圧、動脈硬化の3者間での因果関係を明らかにするため、睡眠を特異的に改善する薬剤を用いて、睡眠障害によって引き起こされる代謝異常を検討しています。現在の予備段階の研究では、睡眠障害による交感神経系の活動性低下や血糖コントロール改善が認められています。今後患者数を増やして睡眠障害に対する治療の位置づけを確立できるように研究を進めていく計画です。

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(論文紹介)睡眠と認知症

犬の散歩で自分も運動。本日紹介する論文は、海外のものですので、要約でご紹介します。睡眠の質と認知症の関係です。長期追跡調査により、認知症患者と認知正常者の差を見ています。

「睡眠の質の低さと認知症の関係」
睡眠中に無呼吸発作が起こる睡眠時無呼吸症候群と、高齢期の認知機能障害との関連についての報告をご紹介致します。
※睡眠時無呼吸症候群(Sleep apnea syndrome, SAS)とは、睡眠時に呼吸停止または低呼吸になる疾患です。10秒以上呼吸が止まる状態が1時間に5回以上起こると睡眠時無呼吸症候群と診断されます。15回までが軽度、30回までが中程度、30回以上あると重症とされています。

研究者らは、睡眠が認知機能障害に関係するか(影響を及ぼすか)を調査するため、65歳超のスイス住民計580例を対象に、主観的・客観的な睡眠特性を検討するコホート研究を実施しました。
※コホート研究とは、ある因子の有無について患者を追跡調査し、ある疾患の発生について関連しているかどうかを調べる分析手法です。

主観的な睡眠特性については、エプワース眠気尺度(ESS)を用いて眠気を評価し、ベルリン質問票を用いて睡眠時無呼吸リスクを評価しています。また、包括的ポリソムノグラフィーと全面的な神経心理学的検査を実施し、認知機能については、臨床的認知症尺度(CDR)スコア0を正常とし、0.5以上の場合認知機能障害と定義して判定しています。

睡眠の問題を評価する必要性

調査結果としては、認知機能障害群では認知機能正常群よりもESSスコアが高値でしたが、両群ともスコアは正常範囲内(10未満)でした。睡眠時無呼吸は、認知機能正常群の25.1%に認められたのに対し、認知機能障害群では34%に認められました(p=0.019)。すなわち、認知機能障害群の方が、認知機能正常群よりも、睡眠時無呼吸の頻度が10%程度高い結果となりました。

また、ポリソムノグラフィーの測定値から次のようなことが判明しました。

認知機能障害群では認知機能正常群よりも、
・睡眠の浅い時間が長くて、睡眠の深い時間が短い。
・REM睡眠時間が短くて、睡眠効率が悪い。
・酸素飽和度低下指数(ODI)が高く、酸素飽和度最低値が低い。ただし、酸素飽和度平均値は低くない。
・無呼吸低呼吸指数(AHI)の平均は、認知機能障害群では中等度(18.0回/時間;範囲 7.8~35.5)、認知機能が正常な参加者では軽度(12.9回/時間;範囲 7.2~24.5)。
・年齢、性別、BMI、飲酒/喫煙、向精神薬の使用、学歴および併存疾患について補正後、依然として認知機能障害との関連が認められたのは、AHIとODIのみ。
・認知機能のスコアが悪いほど、睡眠時無呼吸の重症度が上昇

睡眠時無呼吸症候群は動脈硬化と関連がありますので、単にそうした要素によって認知機能障害が出てきているという可能性は考えられますが、夜間の間欠的低酸素症(ODI高値から示唆される)が認知機能障害の一因となっている可能性はあるということが分かります。この調査結果から、認知症の症状のある患者を対象に睡眠の問題を評価することの必要性が示唆されたと言えるでしょう。

※エスワープ眠気尺度(ESS)問診票とは、
日中の眠気の度合を評価するものです。最近の生活のなかで、「座って読書中」「テレビをみているとき」「自動車を運転中に信号や交通渋滞などにより数分間止まった時」などのシチュエーションで眠ってしまうことがあるかどうかについて答え、合計点によって重症度を判断するものです。

※睡眠ポリソムノグラフィー検査(PSG)とは、
睡眠時無呼吸症候群をはじめとする睡眠障害を正確に診断するための検査です。脳波、呼吸運動、心電図、いびき音、体の酸素飽和度などのセンサーをとりつけ、一晩中連続して記録する検査です。

ご紹介した論文
Sleep characteristics and cognitive impairment in the general population: The HypnoLaus study.
Neurology 2917 Jan 31; 88:463 doi: 10.1212
Haba-Rubio J, et al.

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(論文紹介)イビキと無呼吸と健康

写真は散歩の途中で見つけた川沿いの道路わき家庭菜園。おそらく無許可でしょうね。イチゴやネギが何でもない道路わきで栽培されています。
さて季節の変わり目で、体調変化に伴い疲れやすく眠気が常にあるのか、それともいびきや無呼吸が原因で眠気があるのか。
いつも眠いという方にはちょっと怖い論文をご紹介します。

福岡医誌103(1):1―11,2012
総説

イビキ・閉塞性睡眠時無呼吸による健康障害について

1)九州大学病院心療内科
2)九州大学大学院医学研究院心身医学
古川智一1),須藤信行2)

https://catalog.lib.kyushu-u.ac.jp/opac_download_md/20691/p001.pdf

はじめに
睡眠障害は現代社会において大きな問題となりつつある.例えば,日本人の5人に1人が不眠症など何らかの睡眠に関する問題を抱えているとされる1).我が国では産業の効率化を図るために交代勤務制をとる事業所も多いが,その結果交代勤務者の健康障害も問題となっている.世界に目を向けてみると,チェルノブイリ原発事故やスペースシャトルチャレンジャー号爆発事故などの大参事もその作業員の睡眠不足によるヒューマンエラーが原因であったとされている.睡眠に対する関心が高まるなか2003 年に新幹線運転士による居眠り運転が報道され,その原因とされる閉塞性睡眠時無呼吸症候群(obstructive sleep apnea syndrome;以下OSAS)が注目を浴びることとなった.OSASは有病率が高く,イビキという容易に観察される現象が発見の手がかりとなる.そのためOSAS を疑い睡眠外来を受診する患者も多く,睡眠障害の中で最も重要な疾患と言える.OSAS による障害は日中の過剰な眠気のみならず,高血圧や心血管障害,脳卒中を含む多くの合併症の発症,悪化因子であるというエビデンスが多くの研究結果から構築されつつある.本稿ではOSASとその主要な合併症との関連について概説し,OSAS の主症状であり日常的によくみられるイビキにも焦点を当てて述べてみたい.

1.閉塞性睡眠時無呼吸
1)睡眠時呼吸障害の分類
2005 年のInternational Classification of Sleep Disorder(ICSD)-2 分類では,睡眠関連呼吸障害群(sleep-related breathing disorders;SRBD)がOSAS,中枢性睡眠時無呼吸低呼吸症候群(central sleep apnea syndrome;CSAS),睡眠時低換気/低酸素血症症候群(sleep related hypoventilation syndrome;SHVS),その他の睡眠関連呼吸障害に大きく分類されている2).CSAS には原発性中枢性睡眠時無呼吸や心不全患者に多くみられるCheyne-Stokes 呼吸などが含まれるが,SRBD 全体からみるとその頻度は少なく,一般人口において圧倒的に頻度が高いのはOSASである.OSAS の定義には症状を含んでいるが,最近の論文には臨床症状の有無に関わらず,睡眠ポリグラフィー検査の所見より診断した閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea;以下OSA)という表記が頻用され,心血管障害との関連を示す知見が集積されてきている.本稿では頻度が高くイビキとも関連するOSA に限定して述べることとする.

2)OSAの発症因子
まず,OSA の発症機序を簡単に述べたい.OSA の発症に影響を与える因子としては,男性,閉経後の女性,下顎の後退などの頭蓋顔面形態,加齢,肥満,扁桃肥大などが挙げられる.OSA の診断は睡眠ポリグラフ検査(polysomnography:PSG)での無呼吸低呼吸指数(apnea-hypopnea index:AHI,睡眠1時間当たりの無呼吸・低呼吸の回数)で行われるが,米国の大規模研究では,30 − 60 歳の男性におけるAHI≧ 5 のある割合は24%であったのに対して,同年代の女性では9%であった3).このように,OSA の有病率は男性で高いことが報告されている.ただし,閉経後の女性ではOSA の重症度が増大し,65 歳以上の年齢に限定すると男性が女性の1.3-1.6 倍とその差は縮まる4).女性ホルモンであるプロゲステロンに呼吸中枢刺激作用5)や上気道開大筋の活動促進作用6)があると報告されており,ホルモン補充療法によってOSA が改善したとの報告がある7).
OSA の発症因子において上気道の解剖学的構造は重要な位置を占める.OSA に特徴的な頭蓋顔面形態については,セファログラムを用いた研究で,下顎の後退あるいは狭小化,舌面積の増大,舌骨の低位,顔面の前後径の減少,中咽頭長の増大などが挙げられている8).CTを用いた研究では,硬口蓋の後下部から舌骨の上後部までの上気道長とOSA の重症度との間に有意な相関を認めた.その上気道長は身長を考慮してもOSA 男性の方がOSA女性よりも長かった9).
肥満はOSA 発症において重要な因子である.日本人のOSA 患者の6割以上に認め,重症OSA ほど肥満者の割合が増加する.体重が10%増加するとAHI > 15となるオッズ比が6.0,20%増加すると36.6 となるとの報告もある10).上気道周囲の軟部組織の増大や肺容量低下による気管の下方牽引の減弱に伴う咽頭腔の狭小化に肥満が関与するものと考えられる.
その他のOSA の発症に関与する解剖学的問題としては,扁桃肥大や小児におけるアデノイドがある.前述の上気道の解剖学的構造に加えて,上気道が虚脱しないように維持する上気道開大筋の機能もOSA の発症に大きく関与する.咽頭周囲には左右20 対以上の筋肉が存在し,咽頭気道の大きさや形を調節している.これらのうち,オトガイ舌筋が咽頭の開大に最も重要であるとされる.OSA 患者では覚醒時の上気道開大筋の活動性はむしろ健常者と比較して亢進しており11),気道の閉塞に対する代償性変化と考えられる.しかし,睡眠中はこれらの筋活動性が低下する12)ため,上気道抵抗増大の原因となりOSAを引き起こすこととなる.また飲酒,睡眠薬服用時や加齢に伴う上気道開大筋の機能低下が起こると,OSA が発症する可能性がある.
睡眠中の呼吸調節もOSA 発症において重要である.入眠期には,気道の開存性と呼吸調節が覚醒時調節からNREM 睡眠時調節に変わるため,呼吸が不安定になりやすい13).健常者でも睡眠が安定する前は中枢性の無呼吸が出現する.OSA では頻回の覚醒反応を繰り返すが,覚醒に伴う一過性の過換気が生じるため,無呼吸を引き起こしやすくなり呼吸が不安定になる.
前述したOSA の発症に関与する因子は,上気道の軟部組織の増大や頭蓋顔面形態異常という解剖学的要因と,睡眠中の上気道筋の緊張低下や呼吸の不安定性という機能的要因の2つに大別できるが,その2つのバランスによって睡眠中の上気道閉塞,つまりOSA が発症するか否かが決定されるものと考えられる.

3)OSAの病態生理
OSA に伴う病態生理学的機序には,無呼吸に伴う低酸素血症,高炭酸ガス血症,無呼吸再開後の再酸素化が挙げられる.再酸素化は虚血再灌流と同様に酸化ストレスを与え組織障害を誘導する.また,上気道抵抗性の増大は胸腔内圧変動を増大させ,またそれに伴う呼吸努力は覚醒反応を引き起こし,睡眠分断をきたす.OSAは高血圧,心・脳血管障害などの発症リスクの増加につながる可能性が示されているが,介在する機序として,交感神経活性の亢進,血管内皮機能障害,血管への酸化ストレス,炎症,凝固異常,インスリン抵抗性などの代謝異常が考えられている[図1]14).さらにOSA には肥満の合併も多く相乗的な影響を及ぼす可能性がある.高度の肥満がある場合には,肺の機能的残気量が減少し低酸素血症をさらに悪化させる原因となる.

4)OSAの合併症
OSAと高血圧
OSAは前述した機序を背景に高血圧,心・脳血管障害,糖尿病などに関連するといわれている.その中でも高血圧は,睡眠外来受診患者や就労者,一般住民における横断的研究において,OSAとの独立した関連が多く報告されている.国立病院機構福岡病院睡眠センター受診患者303 名での検討では,AHI が高値となるごとに高血圧の合併率が上昇し[図2],AHI は年齢,性別と同様に高血圧の独立した危険因子であった15).OSA が疑われた2677 名の対象における検討では,血圧と高血圧の合併はAHI で示されるOSA 重症度と関連していた16).受診患者ではなく,米国の州職員を対象とした一般就労者での研究(Wisconsin Sleep Cohort Study)においてもOSA重症度と高血圧の有病率に量反応関係が認められた17).さらに,高血圧についてはOSAとの因果関係が証明されており,Wisconsin Sleep Cohort Study で,AHI≧ 15 のOSA ではAHI 0 の対象と比較して4年後の高血圧発症リスクが約3倍であることが報告された[図3]18).OSA と高血圧に関する多くの実験的研究や臨床疫学研究に基づいたエビデンスが構築され,高血圧の予防,発見,診断および治療に関する米国合同委員会第7次報告では,OSAは二次性高血圧の原
因として挙げられている19).ランダム化対照比較試験やメタ解析の結果よりOSA に対する持続陽圧呼吸療法(continuous positive airway pressure;CPAP)によって降圧効果を認めることが示されている20)21).

OSAと脳卒中
OSA が疑われた患者の追跡研究で重症OSA では非OSA 群と比較して脳卒中または死亡の調整後ハザード比が3.3倍であったとの報告22)や,一般住民研究でAHI > 19 のOSA患者では非OSA群と比較して8年後の虚血性脳卒中の調整後ハザード比が2.86 倍であったとの報告23)があり,OSA が脳卒中発症リスクであることが示唆された.脳血管疾患におけるOSAS の病因的関与は,OSAS患者において夜間酸素飽和度低下が高血圧発症とは独立して頸動脈の内膜中膜肥厚や動脈硬化プラークと関連していることによって示唆された24)25).またOSA が虚血性脳卒中の再発リスクを高め26),CPAP治療によって虚血性脳卒中の既往のあるOSA患者の生命予後が改善した27)との報告がある.

OSAと冠動脈疾患(coronary artery disease;CAD)
CAD におけるOSA合併率(AHI ≧15)は24%で,対照群の9%と比較して有意に高値であった28).冠動脈疾患にRDI10 以上のSDB が合併すると,その後5年間の心血管死が明らかに多いと報告されている(9.3%対37.5%)29).CAD の既往のない睡眠外来受診患者でOSA 重症度に応じて冠動脈石灰化が顕著であったとの報告30)や,CAD 患者でOSA が生命予後の悪化や心血管合併症リスクの増大につながったとする縦断的研究がある31).日本のデータからもAHI10 以上のOSA を合併する急性冠症候群の予後は不良で,その調整リスクは11.6 にもなると報告されている32).CPAP 治療はOSA 合併の冠動脈疾患の予後を改善し33),CPAP治療を行った患者では,治療を拒んだ患者よりも良好な臨床経過であったとの報告もある34).年齢,性別を一致させた一般人口と比較し,OSA 患者では冠動脈疾患の合併率が2倍以上多く,その後の死亡原因としても重要である35).

OSAと心不全
OSA が心不全の病因であるのみならず中枢性睡眠時無呼吸と同様心不全の悪化とともにOSA が発症あるいは増悪することがある.大規模な横断的研究でOSA と心不全との強い関連が認められた36).1ヵ月間のCPAP 治療によって心不全合併OSA 患者の左室駆出率の改善が認められた37).心不全合併OSA患者の死亡や入院のリスクに対するCPAP 治療効果については,平均25.3ヵ月の追跡期間においてCPAP未治療群や低コンプライアンス群でそれらのリスクが増加し,CPAP治療が心不全合併患者の予後
を改善させることが示されている38).

OSAと不整脈
一般住民研究でAHI ≧ 30の重症OSA患者では非OSA群(AHI < 5)と比較して,心室性期外収縮,心房細動,Ⅱ度房室ブロック(1型),ペースメーカー植え込み患者の頻度が有意に増加した.調整後オッズ比は非持続性心室頻拍,複雑性心室性期外収縮,心房細動でそれぞれ,3.40,1.74,4.02 倍であった39).心不全合併OSAS 患者における心室性期外収縮は1か月のCPAP 治療で58%低下する40)ことが報告された.
OSAは前述の血管障害以外に代謝異常にも大きく関与している.

OSAと糖尿病,インスリン抵抗性
国際糖尿病連合の声明ではOSA と2型糖尿病との関連が述べられている41).この関連を裏付けるものとして,OSA 重症度の指標であるAHI と最低酸素飽和度とインスリン抵抗性との関連42)や,軽度肥満男性におけるOSA とインスリン抵抗性との関連43)を報告した研究があり,これらの関連はいずれも肥満と独立していた.横断的解析で肥満調整後もOSA(AHI ≧ 15)と2型糖尿病との関連は有意であった(オッズ比2.3)が,4年後の糖尿病発症との関連については有意でなかった44).この研究は追跡期間が4年間と比較的短いこともあり今後さらに縦断的あるいは介入的研究が望まれる.

OSA の身体的影響について述べたが,その他のOSA を特徴づける症状に日中の過剰な眠気がある.精神症状としては他に抑うつ,集中力の低下がみられ,QOL低下につながる可能性がある.さらに社会的インパクトの強い問題が交通事故との関連である45)46).非職業運転者のメタ解析でも,OSA 患者で自動車事故のリスクが2〜3倍に上昇することが報告されている47).
このようにOSA は多彩な症状を呈し生命予後に関わる合併症を続発することがあるため早期の診断と治療が望まれる.次章ではOSA の主症状であり,またより身近な問題でもあるイビキについてその病態生理や健康への影響について述べたい.

2.イビキとその障害について
1)イビキの概念と疫学
イビキとは軟口蓋,舌,咽頭壁などの上気道の軟部組織が振動することで発生する音響現象である.ヒトの上気道は発声には有利であるが,骨,軟骨組織によって支持されない軟部組織のみの部位が長く,イビキや無呼吸を起こしやすい.イビキは容易に観察できOSA のほとんどで認めるためその有用な指標とされ,イビキが非常に強い患者ではAHI ≧15であるリスクが約4倍であったとの報告もある48).過去の疫学研究によるとイビキの頻度は男性で20 − 46%,女性で8 − 28%とかなりばらつきが多い3)49)~53).これはイビキが質問紙に基づくこと,さらに本人,ベッドパートナーのいずれが回答したかによっても異なること54)による可能性がある.我が国における最近の一般住民研究では,「ほとんど毎日イビキをかく」と答えた対象の割合は,男性で24%,女性で10%であった55).イビキの危険因子としては,肥満,飲酒,鼻閉などが挙げられる.

2)イビキの病態生理
いくつかのイビキによる病態生理学的機序が考えられる.まず,イビキの振動による影響である.吸気が狭い上気道を通過する際に乱流となり,主に咽頭粘膜の激しい振動を引き起こすことでイビキとなる.
このイビキによる振動によって上気道粘膜の傷害を引き起こし,ひいては炎症が引き起こされることで56)咽頭粘膜57)や隣接する血管58)59)において永続的な障害が残る可能性が示唆されている.次に胸腔内圧変動による影響である.上気道抵抗に抗することで吸気努力が増大し胸腔内陰圧の著明な増大を引き起こし,その結果心筋経壁圧の増加により後負荷が増すことになる.このことから左室肥大さらに心不全の悪化につながる可能性が示唆される.無呼吸のないイビキ症患者での研究で胸腔内圧の変動の増大に伴い圧受容体感受性の低下を呈することも報告されている60).このことはOSA のみならずイビキ症患者においても圧受容体感受性の低下より,夜間の血圧上昇,さらには日中の血圧上昇につながる可能性を示唆している.
また,睡眠中に呼吸努力が増大することで疲労が残ることや,上気道抵抗の上昇やイビキの騒音により覚醒反応が起こり眠気を引き起こす可能性がある.

3)イビキによる障害
イビキによる障害として,OSA と同様に日中の過剰な眠気や高血圧との関連が報告されている.イビキの振動が頸動脈硬化症に関連すると報告した最近の研究もある59).また,騒音という側面からイビキ症者のみならずベッドパートナーの睡眠への影響も考えられる61).これらの障害とイビキとの関連について示した臨床研究をいくつか紹介したい.

イビキと高血圧
1741 名の住民研究では,無呼吸のないイビキ症患者で弱いものの高血圧との独立した関連(オッズ比1.6)を認めた62).Wisconsin Sleep Cohort Study では,AHI が0.1-4.9のOSA の診断に至らない対象でも4年後の高血圧発症リスクが1.42 倍であることが報告された18)が,AHI が5に満たないこの集団はOSAとは診断されず,病的ではない単純性イビキ症として放置されている可能性があるものと思われる.
今までイビキの客観的測定値と血圧との関連を検証した研究は少ないが,我々はOSA を疑い睡眠ポリグラフを施行した患者を対象にイビキと日中の血圧との関連について検証した.睡眠検査室の患者ベッドの1.2 メートル上方にマイクロフォンを設置し,騒音計を用いて空中音圧レベルを測定した.イビキ音測定値としては,空中音圧レベル(dBA)の上位1パーセンタイル値であるL1 を用いた.記録不良例,降圧薬服用例などを除外した378 名において検討した.AHI < 15 の単純性イビキ症あるいは軽症OSA 患者で,客観的に測定したイビキ音を反映するL1 と日中の収縮期および拡張期血圧との間に有意な相関を認めた[図4].年齢,性別,Body mass index,睡眠時間,喫煙,飲酒,AHI を交絡因子として調整した後も日中の収縮期および拡張期血圧と関連することを認めた(それぞれβ=0.681,p=0.017;β=0.571,p=0.012)63).一方で,AHI ≧ 15 の中等症あるいは重症OSA 患者では独立した関連は認められなかった.
さらに小児での研究においても,質問紙より診断した単純性イビキ症患者で,交絡因子調整後も夜間拡張期血圧が対照よりも有意に高値であると報告した研究がある64).血圧へ影響する交絡因子が比較的少ないとされる小児においてもイビキと血圧との関連が認められたことは,今後の成人での研究に対して示唆を与えるものと考えられる.

イビキと頸動脈硬化症
頸動脈硬化症の頻度について軽症イビキ症(イビキの割合が睡眠時間の25% 未満)である対象(20%)よりも重症イビキ症(イビキの割合が睡眠時間の25%未満)である対象(64%)で高率であったとの報告がある.年齢,性別,高血圧の有無などの交絡因子を調整後も重症イビキのあるものは頸動脈硬化症のオッズ比が10.5 であったことより,イビキと頸動脈硬化症との独立した関連が示唆された59).その他,睡眠時無呼吸の評価はされていないが質問紙で評価したイビキと頸動脈硬化症についての研究がある.頸動脈分岐部と総頸動脈における最大内膜中膜複合体厚の平均値がイビキ症ではない対象よりもイビキ症者で有意に高値であった.さらに,習慣性イビキを認める場合,内膜中膜肥厚の増加と頸動脈分岐部のプラークのオッズ比は,心血管障害の危険因子を調整した後でもそれぞれ1.71 と3.63 であった65).

イビキと眠気
一般住民女性でAHI やその他交絡因子を調整後も習慣性イビキが日中の過剰な眠気と独立して関連するとの報告がある66).Sleep Heart Health Study においてもイビキの頻度がEpworth sleepiness scale(ESS)で測定した日中の眠気とRDI とは独立した関連を示した.イビキの頻度が増加するにつれてESSが上昇することが示された67).また我々がOSA を疑いPSG を施行した患者515 名において行った研究では,AHI ≧ 15 のOSA 患者において,客観的に測定されたイビキ音強度がESS によって評価された日中の眠気とAHI とは独立して関連することを認めた68).

イビキによる騒音被害
イビキはその騒音によりイビキ症者のベッドパートナーの睡眠や日中のQOL をも障害する可能性がある69).その結果,別々の寝室で寝たり,さらには夫婦間不和のもとにもなることがある.OSA と診断された患者とそのベッドパートナーで行われた研究では,ESS で評価された眠気と36-item short-formhealth survey(SF-36)で評価されたQOL が患者のみならずベッドパートナーでもCPAP 治療によって改善することが示された70).

ここで示した以外にもイビキと心血管障害,脳卒中などの合併症について調べた研究は数多くあるが,多くはイビキを睡眠時無呼吸の代理指標としたものでイビキ自体の影響を調べたものではない.また,それらの研究の多くはイビキそのものの影響というよりも低酸素血症などを呈する睡眠時無呼吸によって障害が引き起こされるものと考えられてきた側面もある.しかし,イビキの振動が血管への障害を引き起こし頚動脈硬化症につながる可能性を示唆した最近の研究71)もあり,今後睡眠呼吸障害の病態生理を考える上でイビキにも焦点を当てていく必要があるものと思われる.現時点ではイビキの標準的な客観的測定法がないことから,今後イビキの臨床的意義を評価するためにはその標準的計測法を確立した上でより厳格に計画された研究を行うことが望まれる.

まとめ
OSA とイビキによって引き起こされる障害を中心に述べた.OSA については二次性高血圧の確立された要因であるほか,脳・心血管障害,糖尿病などとの関連についてもエビデンスが構築されつつある.睡眠時無呼吸を伴わないイビキ症については,その臨床的意義はまだ明らかではないが,イビキに伴う振動,胸腔内圧変動,騒音などを介した健康への影響が推測される.一般人口における頻度の高さからも公衆衛生学的に重要な問題であると考えられ,今後より詳細な研究が行われることが望まれる.

参考文献
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61) Beninati W, Harris CD, Herold DL and Shepard Jr JW : The effect of snoring and obstructive sleep apnea on the sleep quality of bed partners. Mayo Clin Proc 74 : 955-958, 1999.
62) Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM et al. Ten Have T, Leiby BE, Vela-Bueno A and Kales A : Association of hypertension and sleep-disordered breathing. Arch Intern Med. 160 : 2289-2295, 2000.
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66) Svensson M, Franklin KA, Theorell-Haglow J and Lindberg E : Daytime sleepiness relates to snoring independent of the apnea-hypopnea index in women from the general population. Chest 134 : 919-924, 2008.
67) Gottlieb DJ, Yao Q, Redline S, Ali T and Mahowald MW : Does snoring predict sleepiness independently of apnea and hypopnea frequency? Am J Respir Crit Care Med 162 ; 1512-1517, 2000.
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69) Beninati W, Harris CD, Herold DL and Shepard Jr JW : The effect of snoring and obstructive sleep apnea on the sleep quality of bed partners : Mayo Clin Proc 74 : 955-958, 1999.
70) Parish JM and Lyng PJ : Quality of life in bed partners of patients with obstructive sleep apnea or hypopnea after treatment with continuous positive airway pressure. Chest 124 : 942-947, 2003.
71) Cho JG, Witting PK, Verma M, Wu BJ, Shanu A, Kairaitis K, Amis TC, Wheatley JR, MD : Tissue vibration induces carotid artery endothelial dysfunction : a mechanism linking snoring and carotid atherosclerosis? Sleep 34 : 751-7, 2011.
(参考文献のうち,数字がゴシック体で表示されているものについては,著者により重要なものと指定された分です.)

論文紹介は以上ですが、この手の論文でいつも思うのは、いびきや無呼吸は、意識して行っているわけではないので、それを原因としての疾患への結びつきには疑問が残ります。例えばタバコを吸うことでいろいろと不具合が出るのは、意識して行っていることによる言わば副作用です。いびきや無呼吸は意識的に行っているのではなく、何か原因が別にあるものの症状として出ています。風邪をひいて熱が出ているようなものです。熱を原因として頭痛がするとかめまいがするとか言ったらおかしな対処療法の話になるのです。

 

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(論文紹介)睡眠時無呼吸で窒息しない仕組み

本日は論文紹介です。睡眠時無呼吸の患者が、なぜ窒息死しないかを説明しています。
私自身は、睡眠時無呼吸の原因が睡眠時の脱力による物理的な閉塞であれば、重症の無呼吸患者が気絶したら、そのまま窒息する事件が多発するだろうと思うので、基本的に単なる脱力による閉塞ではないと考えております。
この論文では、閉塞は簡単に物理的に起こるが、拡張する筋力が様々な要因で発生するため、窒息死に至らないとしています。

写真は散歩中に見つけたバラ一杯の垣根

(論文紹介)睡眠時無呼吸で窒息しない仕組み

睡眠時無呼吸症候群について、気道閉塞が起こるメカニズムと、閉塞したまま窒息死しないメカニズムの考察
「赤星俊樹,赤柴恒人,植松昭仁,岡本直樹,権 寧博,細川芳文,内山 真,橋本 修
特集「睡眠障害をめぐって」睡眠呼吸障害:閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸症候群(OSAHS)における上気道閉塞発症のメカニズム
日大医学雑誌 2010; 69(1): 17-22.」https://www.jstage.jst.go.jp/article/numa/69/1/69_1_17/_pdf

学会発表2010年のⅣ. 総説,解説。原文はURLで確認してください。ここでは概要としてご紹介いたします。

1. 上気道の開存性
『上気道の閉塞原因は吸気時に横隔膜により発生する陰圧であり、拡張原因は上気道拡張筋群による筋活動である。』
要するに息を吸おうとして力を入れたら、喉が狭まっていたところがくっついちゃってしまっちゃうよ。でも、息吸うと肺が大きくなるから、それに気管が引っ張られて開くよ。って言ってます。

2. 咽頭気道の閉塞因子
『非肥満健常人に比べ、OSAHS患者は咽頭気道周囲組織の軟部組織量が相対的に多いため、筋弛緩剤を用いる状態で陰圧にすると、咽頭気道が閉塞する。組織の増加は肥満や顎顔面形態の異常でも認められる。そのほかにも気道断面積に影響を与える因子はいくつかあるが、最も重要な因子は体位である。』
要するに無呼吸症候群の人はそうでない人に比べて、気道周辺の軟部組織が多いので簡単にふさがっちゃうし、体位でも影響受けちゃうよということ。

3. 咽頭気道の拡張因子
『咽頭気道拡張筋群は約20対以上存在し、咽頭気道の閉塞要因に対して拮抗する作用を示す。咽頭気道拡張筋群の活動には、気道内の陰圧に対する機械受容体刺激による反射神経によるもの、呼吸中枢からの出力によるもの、覚醒の程度によるニューロン群による興奮刺激の3つの神経入力により、筋活動が調整されている。
入眠により、陰圧反射は、non-REM睡眠で低下し、さらにREM睡眠で低下する。ニューロン群の刺激も覚醒時に比べ低下し、呼吸中枢からの神経入力は同等かわずかに減弱していることが推測され、結果として睡眠による生理的な変化により、咽頭気道は覚醒時に比べ易閉塞性となる。
肺容量も睡眠により低下し、張力減弱が起こる。』
起きてるときは、閉まろうとする喉の組織を広げようとする筋肉がうまく調節しているけれど、寝ちゃうと調節が緩んで閉塞しやすくなるってこと。筋肉を広げるための3つの方法があるよ。それと、引っ張る肺の容量も小さくなっちゃいます。

4. 咽頭気道と換気調節の安定性
『換気調節の安定性は咽頭気道の開存性において重要であり、この不安定さが咽頭気道閉塞にどの程度関与するのか、今後の研究成果が待たれる』
上手く呼吸ができないと、それが原因で呼吸中枢が上手く働かなくなるから、さらに調節が出来辛くなる可能性が高いんじゃないかなってこと。

5. OSAHSにおける咽頭気道閉塞の発症機序
『このように、覚醒時のOSAHS患者で観察された神経筋代償機構は睡眠により失われ、肺容量の低下もあり、咽頭気道はさらに易閉塞性となる。こうして睡眠中に部分的あるいは完全に上気道は閉塞し、低呼吸や無呼吸が観察される。気道閉塞の解除に覚醒反応を要することが多いが、周期的な覚醒→入眠→呼吸イベント→覚醒のサイクルが終夜にわたり繰り返し観察される。
しかしながら、OSAHS患者といえども正常な換気が維持される睡眠が少なからず確認される。その多くは安定したnon-REM睡眠である。この間は気道の開存に十分必要とされる筋活動レベルへと戻り、安定した睡眠と正常呼吸が得られる。
入眠から安定したnon-REM睡眠に移行するまで、覚醒を伴わないある程度の長さの睡眠が必要であり、覚醒閾値の患者間での相違がOSAHSの進展と重症度に影響を与えている可能性が示唆されている。』
無呼吸症候群の人もnon-REM睡眠の時は覚醒時と同じように呼吸ができているようです。non-REM睡眠ですから、脳は眠っているけど体は起きている状態ってことですね。REM睡眠の時は脳は活動しているけれど体は休んでいるときなので、この時いろんな要因で気道がふさがって無呼吸になるんですが、ある程度覚醒しないと呼吸が復活しない。喉の組織が緩くいっぱいある人はよりふさがりやすく、覚醒の頻度が高いけど、ふさがり辛い人は覚醒の頻度が低い。ある程度覚醒しないで睡眠が続くと安定したnon-REM睡眠になって、呼吸も安定するので、患者による差が大きいようです。

さて、この論文は2010年に発表されていて、気道組織の異常が無呼吸症候群になるかそうでないかを左右するようになっていますが、最近は身体的な特徴はかならずしもあてはまらないことが多いと言われています。また実験では陰圧を口側から与えるように行っていますが、実際は陰圧は肺側から行う必要があります。生体で行う実験としては、簡単ではありません。なおその後の別の研究では陰圧そのものも検証できなかったという報告もあります。
正常と言われている人も、1時間に5回程度の無呼吸が発生しているわけですから、身体的な特徴よりも20対ある拡張筋の働き方がどう影響しているのかを詳細に調べる必要があると思います。
要するに無呼吸症状が出る状態とはどういう状態であるのか、もっと言えばいびきをかくのはどういう状態なのか、身体的な特徴ではない影響が分かれば、対処方法、根治方法が分かるのではないでしょうか。身体的な特徴は、原因からの帰結のように思えます。

また、よく言われる重力の影響による落ち込み説も、宇宙ステーションでもいびきは観測されますし、重力の影響であるから横向き寝ならいびきをかかないという説も、実際に横向きでいびきがうるさい人はいくらでもいるため、定説的な内容は覆されています。

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危ないいびき対策「CPAP」

明日からGW
連休中はお天気も良いようです。旅行に出かける方は、「完全いびきコントロール」を参考にして楽しい旅行になるように頑張りましょう。普段はいびきくらい気にしていないとしても、旅行で回りに迷惑をかけて、いびき解消に本気になるということもよく聞きます。きっかけとしては良いですが、旅行の思い出は台無しですね。

危ないいびき対策「CPAP」
睡眠時無呼吸症候群の対処療法として使われる、圧のある空気を強制的に気道に送り込んで呼吸させる器具ですね。患者のQOL改善が短期でできることで、効果が高いといわれています。ただ、CPAPだけでは、あくまでも対処療法ですので、生活習慣改善や肥満解消で、長期的に使い続けない指導を医者が心がけてくれなければだめだと思います。
CPAPに関しては、非常に効果が出ているという人と続かずにやめちゃった人がはっきりしています。また、非常に効果が出ている人の話を聞くと、睡眠時無呼吸の症状である昼間の眠気が解消されるようですが、いびきはかいているとか、機械の音がうるさいとか、どうやらご家族のQOL改善にはあまり貢献していないのが実態ではないかと思います。

CPAPの利用に関する相反する記事がありますのでご紹介いたします。
① 睡眠時無呼吸症候群の治療に用いられるCPAPですが、胃食道逆流症をおこす場合があるという報告

https://rudder-coltd.jp/2017/04/13/cpapgard/

② 京都新聞「睡眠時無呼吸症候群、治療後太りやすく」という記事。
https://rudder-coltd.jp/2017/01/10/cpapdefutoru/

また、CPAPの利用に関しての医療機関の大変さもあるようです。
「睡眠時無呼吸症候群CPAP治療費の問題点」
https://rudder-coltd.jp/2017/02/14/sascpap/

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(論文)口蓋垂切除手術の効果判定

ずいぶん小さく刈り込まれてしまった我が家の伊予柑の木ですが、花を付けてくれました。さて、どのくらい実がつくことになるかな。
本日ご紹介するのは、「口蓋垂切除の有無が睡眠時無呼吸症候群の術後成績に及ぼす影響に関する研究」と言う論文です。
口蓋垂切除で、睡眠時無呼吸やいびきの低減がどのくらいできるかを評価した研究ということです。
低減の効果は認められるものの、解消というのはほとんどないということが結果ですが、対処療法とはいえそれなりの効果を認めるということになりますね。ただ、藤田保健衛生大学病院では、やたらと切るのではなく、口蓋垂や軟口蓋の役割を理解したうえで、リスクを回避した切除術を行っているところがかなり評価できると思います。いびきが消えるとかを宣伝し、ただ切り取っておしまいのレーザー治療に比べたら、良心的であると思います。

https://fujita-hu.repo.nii.ac.jp/?action=repository_uri&item_id=452&file_id=20&file_no=2

藤田保健衛生大学
大学院 医学研究科
学位論文集 2015

口蓋垂切除の有無が睡眠時無呼吸症候群の
術後成績に及ぼす影響に関する研究

 

藤田保健衛生大学大学院
医学研究科 耳鼻咽喉科学Ⅱ(指導教授:鈴木賢二)
小 島 卓 朗
第1 章 諸   言
1956 年にBurwellらは長年に渡り常習的ないびきがあり,高度の肥満や昼間の傾眠,睡眠時の閉塞性無呼吸を認め,チアノーゼ,二次性多血症,右心不全,右室肥大,筋攣縮等を引き起こす症候群をPickwick症候群と命名し報告した。
その後,Drachman ら, 高橋らのpolysomnography検査(以下PSG と略す)を用いた研究によって,睡眠呼吸障害の観点から研究がなされてきた。また,1965 年にGastaut らは睡眠時無呼吸症候群を引き起こす病態生理学的機序についてPSG により次の3 型に分類した。換気停止時に胸郭と腹壁の運動が同時に停止するものを中枢型,換気停止時に胸郭と腹壁の運動が持続するものを閉塞型(obstructive sleep apneasyndrome:以下OSAS と略す),換気停止が中枢型から始まり,閉塞型へ移行するものを混合型とした。
この3 型のうち,閉塞型(または末梢型ともいう)と混合型は睡眠時に上気道の閉塞あるいは狭窄が生じている病態生理であり,耳鼻咽喉科領域における手術対象症例となる無呼吸とされている。その後,Guilleminaultらは肥満を伴わない患者の中にもPickwick症候群と同様の症状を呈するもの,慢性不眠を呈するものの中にも睡眠呼吸障害を伴うものが存在しており,不眠及び傾眠傾向を主症状とする睡眠呼吸障害患者に対して睡眠時無呼吸症候群(sleep apnea syndrome:以下SAS と略す)という疾患概念を提唱した。当初は1 時間当たりの無呼吸(10 秒以上の口・鼻の気流の停止)の回数(apnea index:AI)が5 回以上認められる病態と定義されていた。しかし,その後の研究で完全な気流停止(無呼吸)でなくとも換気量がベースラインより50%以上低下し,かつ酸素飽和度(SpO2)が3 %以上低下した場合には,これを低呼吸(hypopnea)と定義して無呼吸と同等の病的意義があると考え, 1 時間当たりの無呼吸と低呼吸の和を無呼吸低呼吸指数(apnea-hypopnea index:AHI)と呼びAHI > 5 をSAS と定義した。そして,このAHI(> 5 )に日中の眠気(過眠)などの臨床症状が加わった場合にSAS と診断することになった。
1979 年にSukerman らは,睡眠時無呼吸症候群の臨床症状として睡眠中の1 )大きないびき, 2 )眠りの浅さ,3 )夢中歩行,4 )夜尿症,5 )不眠,6 )悪夢などを挙げている。また,昼間の症状としては1 )早朝の頭痛,2 )易疲労性,3 )傾眠4 )気分がすぐれない,5 )根気のなさ,6 )落ち着きのなさ,7 )記憶力減弱,8 )判断の悪さなどを指摘している。
SAS を引き起こす原因は閉塞性(OSAS)と非閉塞性に分類されている(表1 )。

SAS の有病率はYoung らのWisconsin Sleep Cohortの結果が頻用されてきた。これはWisconsin 州の州職員602 名を対象にしたもので,無呼吸・低呼吸指数(AHI)≧ 5 回/hr の睡眠呼吸障害があるのは男性の24%,女性の9 % であり,そのうち,SAS の基準を満たし,かつ,日中の傾眠傾向が認められたのは男性が4 %,女性が2 % であったというものである。
OSAS についての研究は本邦においても1988 年に全国レベルの睡眠時呼吸障害研究会が発足して以来,耳鼻咽喉科,神経内科,精神科,循環器内科,呼吸器内科,小児科,歯科口腔外科,麻酔科に至るまで広い領域で研究が行われている。その中で,耳鼻咽喉科領
域では閉塞部位の診断や手術治療の成績の向上など非常に重要な役割を果たしている。1976 年にGuilleminaultらによりSAS が定義されて以降,世界中でSAS に関する研究が報告がされている。本邦でも,成井らは一般人口におけるSAS のほとんどは上気道の閉塞によって生じるOSAS であると報告している。
OSAS は無呼吸に伴って,間歇性低酸素血症,胸腔内圧の陰圧化,覚醒反応を生じさせ,これらが繰り返されることにより,交感神経系活性の亢進,炎症,血管内皮機能低下,インスリン抵抗性などの代謝異常酸化ストレスの亢進などをもたらし,高血圧,糖尿病,虚血性心疾患,心不全,脳卒中などの合併症の発症もしくは増悪に関連する可能性が示されている。
ところで本邦においては,1950 年代からいびきに対する手術的治療が耳鼻咽喉科医により行われてきた。池松は口腔咽頭所見による形態の分類に従い,適応を決めて咽頭腔拡張術を行っていた。その後,Fujitaら(図1 )は池松の咽頭腔拡張術を応用し,OSASの治療法として口蓋垂軟口蓋咽頭形成術(uvulopalatopharyngoplasty:以下UPPP と略す)を報告した。このUPPP はOSAS において原因が軟口蓋の器質的な閉塞性病変であれば,睡眠呼吸障害の改善や軽減が期待できるとするものである。

当科ではより侵襲の少ない口蓋垂を切除しない軟口蓋咽頭形成術(palatopharyngoplasty:以下PPP と略す)も症例に応じて行っており,良好な術後成績を得ていた。これまで,PPP とUPPP の術後改善度の比較については報告されていない。今回,PPP とUPPP の術後成績を術後3 か月目のPSG 結果から比較検討し,口蓋垂切除の有無が術後成績に及ぼす影響につき,後ろ向き研究を行ったので報告する。
第2 章 研究の概要
第1 節 目 的
PPP とUPPP において術後成績に差があるかどうかについて以下の種々の項目につき比較検討し,口蓋垂切除の有用性についての検討を目的とした。

第2 節 対象と方法
平成24 年1 月から平成26 年2 月までの2 年2 か月の間にいびき,または,睡眠中の無呼吸症状を主訴に藤田保健衛生大学第2 教育病院耳鼻咽喉科を受診し,PSG 検査を行った全症例につき検討した。収集した症例のうち成人患者が455 名であった。無呼吸・低呼吸指数(AHI)≧ 5 回/hr であり,かつ,日中の強い眠気などの臨床症状を伴い,閉塞性,中枢性,混合性睡眠時無呼吸症候群のうち,OSAS であった成人患者が396 名であった。OSAS であった成人患者の性別の内訳は男性が319 名,女性が77 名であった。OSAS と診断した患者には手術的治療(両口蓋扁桃摘出術,PPP,UPPP,舌扁桃切除術,鼻中隔彎曲矯正術,下鼻甲介粘膜焼灼術,下鼻甲介骨切除術)のうち個々の患者に適応があると考えられた手術術式と保存的治療[持続陽圧呼吸療法(continuous positive airway pressure;以下CPAP と略す),口腔内装置(oral appliance;以下OA と略す),側臥位臥床]について充分に患者が理解を得るまで説明した。(尚,体重減量療法については肥満を伴うOSAS であるすべての患者へ説明した。)
手術的治療のうち,UPPP は口蓋垂と共に軟口蓋咽頭を形成して気道を拡大する術式である。鼻閉がOSAS の原因と考えられた症例に関しては,鼻中隔弯曲があれば鼻中隔弯曲矯正術を施行し,下鼻甲介腫脹があれば下鼻甲介焼灼術や下鼻甲介切除術を施行し,鼻茸や鼻副鼻腔腫瘍がある症例に対しては内視鏡下副鼻腔手術や鼻茸切除術を施行していた。また,薬物睡眠下内視鏡検査で軟口蓋レベルに狭窄がある患者で軟口蓋低位がなく口蓋扁桃肥大のみであれば両口蓋扁桃摘出術を施行し,舌根レベルのみ狭窄がある場合は舌扁桃切除術を施行している。
本研究で過去のカルテから収集した対象を以下に示す。OSAS 関連手術の全症例のうちPPP とUPPP を含んだものは61 例存在した。研究期間内において,PPP を施行した症例では全体で33 例であり,他部位には手術操作を加えずにPPP のみを施行した症例は18 症例であった。UPPP を施行した症例は全体では28 例あり,UPPP のみを施行した症例は17 例であった。PPP とUPPP のいずれかのみを施行した症例の年齢は18 歳から74 歳までであった。PPP のみを単独で施行した症例の平均年齢は42.5±15.0 歳であり,UPPP のみを単独で施行した症例の平均年齢は39.1±9.4 歳であった。研究の対象として抽出した症例は術者の耳鼻咽喉科経験年数が10 年以上の症例に限った。
本研究ではPPP とUPPP 症例において種々のバイアスを最小限にするために,症例のマッチングを行った。すなわち,術後の口蓋垂切除の有効性を調べる上で,OSAS の手術効果に影響があると考えられた術前症例の口峡所見において,なるべく差が出ないようにデータを抽出するため,軟口蓋低位度の指標ではFriedman らによるFriedman tongue position(以下FTP と略す)と口蓋扁桃の大きさの指標であるtonsilsize を用い,術前症例の口峡をPPP 群とUPPP 群で同様になるようにした。FTP grade 0 とFTP gradeⅠである術前の口峡が広い症例は除外し,さらに,tonsil size によって分類を行った。
Friedman の定義によると,FTP grade 0 とは両口蓋扁桃のほぼ全容を観察することができ,口蓋垂はすべて観察することができる口峡である。FTP grade Ⅰとは両口蓋扁桃と口蓋垂を共に観察することができる口峡である。FTP grade Ⅱとは口蓋垂は観察できるが,口蓋扁桃は見えない口峡である。FTP grade Ⅲとは軟口蓋は見えるが,口蓋垂は見えない口峡である。FTP grade Ⅳとは硬口蓋のみを観察することができる口峡である(図2 )。また,Friedman16はtonsilsize については図3 のように定義している。すなわち,tonsil size 0 とは両口蓋扁桃摘出後,tonsil size 1とは扁桃窩に存在し,かろうじて前口蓋弓の後方で観察できる程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 2 とは前口蓋弓の後方で十分観察できる程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 3 とは前口蓋弓を大きく超え,正中までの4 分の3 以上に達する程度の口蓋扁桃の大きさ,tonsil size 4 とは左右の口蓋扁桃が正中で接しており気道を閉塞している口蓋扁桃の大きさである。

そして,肥満の指標であるbody mass index[以下BMI と略す。BMI=体重( )/身長(m)2],年齢,手術前のPSG 結果によるAHI を表す術前AHI,PSG検査中の睡眠時間におけるいびきのあった時間の合計の割合を表す%いびきsleep period time(以下%SPT
と略す)をマッチングさせた。詳細は第6 項で述べる。

第3 節 検討項目
第1 項 無呼吸・低呼吸指数(AHI)
米国睡眠医学会(1999 年)に提唱された定義を用いた。診断基準は以下のA+CあるいはB+Cを満たすものをSAS としている。
すなわち,A:日中傾眠があり,他の因子を説明できないこと。B:睡眠中の窒息感やあえぎ呼吸,睡眠中の頻回の覚醒,熟睡感の欠如,日中の倦怠感,集中力の欠如から2 つ以上があり,他の因子を説明できないこと。C:PSG で1 時間に5 回以上の閉塞型呼吸異常があることである。呼吸異常に関しては閉塞型の無呼吸,低呼吸,呼吸努力に関連した覚醒反応のいかなるコンビネーションも含まれる。
重症度の定義は以下の①,②で重症な方を採用している。①:眠気による重症度である。軽症はあまり集中力を要しない活動中(読書など)に眠ってしまう。
中等症は多少集中を要する活動中(コンサート,会議中など)に眠ってしまう。重症はより集中力を要する活動中(食事中,会話中)に眠ってしまう。
②:閉塞性イベントによる重症度である。軽症OSAS を19 回/hr ≧ AHI ≧ 5 回/hr, 中等症OSASを30 回/hr ≧ AHI ≧ 20 回/hr, 重症OSAS をAHI≧ 30 回/hr としている。
第2 項 セファロメトリー
当科では術前に比較的簡便に上気道狭窄の程度を評価できるセファロメトリー(側方頭部X線規格写真)を施行している。
セファロメトリーは核磁気共鳴画像(MRI)と比較して,咽頭腔形態を簡便かつ短時間で捉えることが可能であり,1980 年代からSAS の画像診断法として応用されている。撮影は,外耳道へイヤロッドを挿入し頭部を固定する。中心X線が被写体の正中矢状面に直角となるように位置づけて照射する。猪子らは撮影条件の管電圧が100kVp,管電流が100mA,照射時間が0.08sec が良いと述べている。当院では撮影時には被験者へ嚥下後, 5 秒後に努力性呼吸を伴わない安静鼻呼吸(吸息および呼息)を指示し,撮影時期が呼吸開始直後や終了直前になるのを避け,すなわち呼吸の安定した時期の吸気時に行っている。
図4に示す様に,セファロメトリーの計測項目には,PNS-P =軟口蓋長,PNS = posterior nasal spine(後鼻棘の尖端)がある。
軟口蓋長の測定方法は後鼻棘の尖端(posterior nasalspine:以下PNS と略す)から軟口蓋の最下端(palate point:以下P と略す)までの距離をセファロメトリーで測定し,PNS-P の長さとした。また,当院でのセファロメトリーによって,軟口蓋長の測定は実測値(1.0 倍)であった。セファロメトリーでは上咽頭腔や口蓋垂や軟口蓋レベルの気道の開存度,口蓋扁桃の大きさや舌根部咽頭腔の奥行きに留意した(図4 )。

第3 項 終夜呼吸モニター検査
終夜呼吸モニター検査にはエンブラ N 7000R(チェスト株式会社製,USA)(図5 )を用いた。モニター類は脳波,眼球筋電図,口および鼻の気流センサー,気管音センサー,胸郭部および腹部のバンド,体位センサー,心電図,パルスオキシメーターを用いた。鼻及び口の気流も測定した。気流が停止した状態を無呼吸として,10 秒以上持続する場合を病的無呼吸として記録されるように設定した。鼻及び口の気流が安静睡眠時の25%未満となった状態を気流が停止した状態とした。気流が安静時睡眠時の25%以上50%未満となった状態が10 秒以上持続したものは低呼吸(hypopnea)として記録される。病的無呼吸は呼吸時の胸郭と腹壁の運動によって閉塞型,中枢型,混合型の3型に分類される。血中の酸素飽和度(以下SpO2 と略す)の値もパルスオキシメーターにより終夜記録し,低酸素曝露率(SpO2 が90%未満となった時間の全測定時間に対する割合:desaturation rate:以下DR と略す)が測定される。無呼吸・低呼吸発作の総数,AHI,無呼吸発作の各型(中枢型,閉塞型,混合型)及び低呼吸発作の数,各無呼吸・低呼吸発作の持続時間の分布,最低酸素飽和度(Lowest SpO2:以下LSpO2と略す)などについて調べた。使用機器モニター画面の一部を図6 に示す。図中の赤線の部位では胸壁運動と腹壁運動はある程度保たれているが,口及び鼻からの気流が消失している閉塞型の無呼吸発作を示している。

第4 項 最低酸素飽和度(L-SpO2)
PSG 検査時に起こるOSAS による酸素低下イベントの中で,睡眠時の全ての測定時間内におけるSpO2の最低値(%)を最低酸素飽和度(L-SpO2%)とした。

第5 項 肥満度(body mass index)
日本肥満学会の判定基準に準じているBMI の程度は肥満度( 0 度)を(< 20),肥満度( 1 度)を(20−25),肥満度( 2 度)を(25−30),肥満度( 3 度)を(30−40),肥満度( 4 度)を(> 40)としている。

第6 項 %SPT
%SPT=入眠から覚醒までの間にいびきがあった時間の合計/入眠から覚醒までの時間の合計×100 である。
大岡らはいびき音が睡眠時の異常呼吸音であり,睡眠中に上気道の狭窄をきたし,呼吸に伴って狭窄部を振動させて発声する雑音の総称であり,睡眠時の呼吸障害の存在を示す一症候であると述べている。
本研究ではPSG 検査時にマイクにより検査開始から検査終了時までのいびき音を聴取し,いびきのあった時間の長さを測定した。

第7 項 口蓋垂切除の有無
睡眠呼吸障害に対する手術療法としては,成人に限れば表2 のような方法があるが,当科では主としてPPP,UPPP,鼻中隔弯曲矯正術,下鼻甲介焼灼術,下鼻甲介骨切除術,内視鏡下副鼻腔手術,鼻茸切除術,口蓋扁桃摘出術,舌扁桃切除術が行われている。
OSAS の原因が軟口蓋レベルでの狭窄が原因である症例にはPPP あるいはUPPP を施行した。

第8 項 統計学的解析
本研究はレトロスペクティブな研究である。AHI,BMI,年齢,%SPT,L-SpO2 はパラメトリックなデータであるので, 2 群間を比較する為に,student t検定を用いた。プログラムはStatMate Ⅳ®(有限会社エムデーエフ,Japan)を用いた。P 値が0.05 より小さいものを,「有意差あり」とした。また,術式により手術前後の結果を比較する目的で改善率を用いた。改善率の計算式を以下に示す。(reduction rate of AHI=preAHI-postAHI/preAHI×100) 本研究では改善率においてもstudent t 検定を行った。

第4 節 マッチング
マッチングにより得られた症例はPPP 群が10 症例であり,平均年齢は38.3±16.1 歳であった。また,UPPP 群が10 症例であり,平均年齢は38.8±8.5 歳であった。男女比はPPP 群とUPPP 群は共に9 対1 であった。PPP 群とUPPP 群の間で術前のAHI,LSpO2,%SPT の値それぞれの症例において有意差がでないようマッチングさせた(表3 )。

また,PPP あるいはUPPP を施行した症例で,軟口蓋長が35㎜以上の症例に限り,同様な項目でマッチングさせたところ,PPP 群とUPPP 群は共に7 症例であった。男女比は共に6 対1 であった。平均年齢はPPP 群が39.9±19.3 歳でUPPP 群は36.1±7.1 歳であった(表4 )。

第5 節 結  果
過去のPSG データを収集し,マッチングさせたPPP 群とUPPP 群それぞれ10 症例でAHI,L-SpO2,%SPT で改善率を計算した。計算した改善率をPPP群とUPPP 群のそれぞれでstudent t 検定したところ有意差はなかった(表5 )。しかし,軟口蓋長が35㎜以上のマッチングさせた症例で同様に改善率を計算し,student t 検定したところ,L-SpO2 から算出されたP 値が0.62,%SPT から算出されたP 値が0.56 であった。しかし,AHI ではP 値が0.005 をもってUPPP 群で髙い改善率が認められた(表6 )。

また,マッチングを行った症例で軟口蓋長が35㎜以上の術前症例の扁桃肥大の内訳はtonsil size 2 はPPP とUPPP は共に4 症例,tonsil size 3 は共に2 症例,tonsil size 4 は共に1 症例であり,扁桃肥大の程度は同じであった(表7 )。

第3 章 考   察
第1 節 口蓋垂
本研究では,PPP とUPPP につき,手術前後のデータを過去のカルテから詳細に調べることにより,口蓋垂切除の効果を検討した。

第1 項 口蓋垂といびき
解剖学的には口蓋垂は中咽頭の上壁に属している。軟口蓋の一部であり,いびきの原因とされてきた。いびきを主訴とする患者では口蓋垂が肥大していたり,浮腫状に腫脹していたり,内出血していたりする症例が認められている。いびき患者の中咽頭を睡眠中に喉頭ファイバーで観察すると口蓋垂が激しく震え,いびきを発生させていることが観察される。よって,いびき患者の多くにみられる口蓋垂の肥大,腫脹や内出血はいびきの際に生じていると考えられる。すなわち,口蓋垂の過度の振動が原因となり,口蓋垂の肥大が睡眠障害といびきをさらに増悪するという悪循環が考えられている。

第2 項 口蓋垂の役割
口蓋垂は咀嚼・嚥下機能に働いている。嚥下運動の食塊移動からは口腔相,咽頭相,食道相の3 相に分けられ,口蓋垂は口腔相(随意期)と咽頭相( 1 次不随意期)に関わっている。
口蓋垂は咀嚼・嚥下のパイロットの役割がある。また,口蓋垂の咀嚼・嚥下機能の他,味覚や喉の自然な感覚さらには音声の響きなどとも密接に関係している。
口蓋垂を全て切除すると,嚥下時に口腔内の食塊が口腔内から鼻腔へ送り込まれてしまう鼻咽腔逆流を引き起こす可能性がある。咽頭違和感,魚骨などの異物が容易に吐き出せなくなるばかりか熱いものを舌の感覚では大丈夫と思っても下咽頭・喉頭はその熱さに耐えられず熱傷の原因となる可能性や自分の声の響きが変化するなどの合併症が現れる可能性がある。そのため,当科では口蓋垂切除は3 分の1 に留めている。
また,口蓋垂は鼻からの気流や口腔からの食塊を正常な流れに送り込む「仕分け」のような働きを持っていると考えると,短い症例は切除しない場合もあると考える。不要な口蓋垂切除は避けることも重要である。

第2 節 軟口蓋
第1 項 軟口蓋とは
鼻腔と口蓋の隔壁の一部である。軟口蓋は硬口蓋の後方に続き,可動性で後端は遊離縁となり,口蓋帆といい,中央に舌状の口蓋垂がある。軟口蓋は臨床上では中咽頭に属する。

第2 項 軟口蓋の役割
食塊を咽頭に送り込む時に上咽頭や鼻腔を閉鎖している。口を開けて舌の腹を軟口蓋にあてて一気に呼気をし,嚥下を助けている。味覚を感じる器官の一つでもある。

第3 項 軟口蓋形成の合併症
口蓋垂切除と同様に,嚥下時に口腔内の食塊が口腔内から鼻腔へ送り込まれてしまう鼻咽腔逆流を引き起こす可能性がある。軟口蓋は構音機能の役割も果たしており,軟口蓋部の欠損あるいは瘢痕収縮による鼻咽腔閉鎖機能不全を来すと,開放性鼻声がみられることがある。

第3 節 UPPP
UPPP とは耳鼻咽喉科で一般に行われている術式である。OSAS のCPAP 使用患者の中にもUPPP でCPAP が不要になる症例も認められている。当科で行っているUPPP は両口蓋扁桃を摘出し,前口蓋弓の余剰粘膜(前口蓋弓の曲がりの部分を長辺とした直角三角形の部分)を電気メスで切除後に前口蓋弓と後口蓋弓を3-0 バイクリル吸収性縫合糸で10 針(片側で5 針)縫合し,口蓋垂の先端から3 分の1 を切除後に吸収性縫合糸で口蓋垂を2 針縫合し,口蓋垂を前方へ引き上げ口峡を広げている(図7 )。UPPP の術式においてより良い効果を得るには,上咽頭から中咽頭に抜ける軟口蓋後部の狭窄部位をいかに拡大するかにかかっている。

口蓋垂切除により生じる合併症を考慮すると,中田は口蓋垂切除を1/3 から1/2 に留めた方が良いと報告している。また,軟口蓋の筋層には切り込まないことや前後口蓋弓の縫合部分が無理に緊張し,縫合が不完全となり術後に縫合が離開する原因となるので上側方の前後口蓋弓の縫合部分は,一度,針糸をかけてみてどの部分を引っ張れば側上方が開大するかを術中に確認すると良いと報告をしている。
千葉30はOSAS に対するUPPP の絶対的適応は以下の①から⑦であると述べている。すなわち,① PSGで判定された純粋な閉塞性無呼吸が認められること,②扁桃肥大合併(tonsil size 3 以上)が認められること,③非肥満(BMI < 25)であること,④非重症(AHI< 50)であること,⑤若年(45 歳未満)であること,⑥非小顎症(facial axis > 86)であること,⑦重篤な全身合併症がないことである。さらに,相対的適応は①,②であり,③から⑦はどれか,あるいは複数が満たされない場合,それぞれに対処する。③でない場合は目標を定めダイエットを開始する。必要であれば,栄養指導を行い,目標に到達できずに効果が不充分であれば,改善率が落ちることを説明し,可能であれば術後も継続する。④については,UPPP での術後効果の期待値は,AHI の80%減少が最大と考えており,AHI が50 回/hr を超える場合はAHI が10 回/hr 以上が残存する可能性があり,OA や体位治療あるいはCPAP の追加治療の必要性を説明する。⑤,⑦についてはリスクを検討し,適応を決定すると良いとしている。
当科ではUPPP の適応があると判断した患者で,手術を希望した場合にはその危険性,手術の効果について十分な説明を行った後,手術を施行している。
PPP かUPPP かの選択はこれまで術者に委ねられており,今回,至適口蓋垂切除に関する何らかの指針を示すことが可能かどうかの判断を得るため本研究を施行した。
当教室において,術者を固定し,2012 年に施行したUPPP 症例である1 年間の成績を表8 に示す。また,軟口蓋低位が強い場合も手術適応としては難しいこともあげられる。年齢も大きな手術適応の要因と考えられる。また,中田はLi ら(図8 )のようにUPPPで軟口蓋の側方を切り上げるような侵襲は加えていないと報告している。軟口蓋への侵襲が大きい程,術後の拘縮の原因となることが考えられる。

UPPP の術後経過に関しては,1988 年にHe らが無呼吸指数apnea index(AI)が20 以上の中等症以上でUPPP を施行されたOSAS 症例の5 年生存率が80%台であり,無治療となんら変わりがないと報告している(図9 )。しかし,西村らのUPPP 術後10 年生存率は98%である(図10)。

鈴木は閉塞部位が口蓋扁桃型であれば96%,軟口蓋型では75%のそれぞれの有効率であり,正しく手術症例を選べば術後成績は良好であると報告している。ほぼ治癒まで改善させ得た症例が29%,CPAPを離脱させ得た症例(OA など他の治療に変えている)が24%(ほぼ治癒を合わせると53%)である。当科におけるUPPP 前後の咽頭所見を図11に示す。

OSAS に対するUPPP の成功率はメタアナリシスでSher らは40%が有効と報告しているが,Elshaugらは55%が有効と報告している。睡眠時無呼吸症候群のある患者で軟口蓋長が35㎜以下の症例はUPPPまでは必要なく,tonsillectomy のみでも充分に効果的であったとの報告もある。本研究ではMiyazaki らのセファロメトリーで測定した軟口蓋長に関して35㎜という指標を用いた。
さらに, 近年の欧米の論文ではUPPP の方が,CPAP 治療と比べて,長期予後が良いとの論文が多く報告されている(図12)。我が国においてもUPPPの方がCPAP より,長期予後が良いと報告している論文が多い。
口腔・咽頭内での手術という限界はあるものの,患者の満足度は高く,耳鼻咽喉科医として手術適応と判断したなら積極的に推し進めていくべき治療と考える。
UPPP は適切な症例を選ばなければ手術を行うと様々なリスクを引き起こすと考えられる。最も危険な合併症は術後の窒息である。肥満体型で下顎が後退しているOSAS 患者,巨舌,口腔内の奥行が長い症例,炎症が強い症例,出血傾向がある症例などは危険因子になりうる。肥満は手術への合併症のリスクをあげるだけでなく,術後の改善率を下げる大きな要因としてクローズアップされている。また,50 歳以上では術後疼痛が遷延し,術後創部の治癒も遅いと思われる。

一方,UPPP の変法として,口蓋垂をなるべく保存し,軟口蓋を大きく切除する術式であるHan’s UPPP(あるいはrevised UPPP with uvula preservation と呼ばれている)がある。1998 年9 月から2001 年5 月までの間に68 症例(男性61 名,女性7 名年齢:29 歳〜56 歳)で研究されており,CO2 レーザーで軟口蓋を図13 の様に前口蓋弓の粘膜表面から脂肪組織までをV の字型に切除し,口蓋垂は両サイドを切除した後,切除した粘膜の前後を連続縫合している。この術式では無呼吸が20 回/hr 以下,あるいはAHI が50%以上改善しているのを有効であったとすると69.12%の症例でHan’s UPPP が有効であり,嚥下障害などの合併症が少なかったと報告している。OSAS やいびき症の治療前後のいびき音の比較として板坂らやWeingartenはUPPP を行った症例について検討しており,術後のいびきの回数および強さは小さくなり,術前と比較していびきの基本周波数は有意に高くなったと報告している。当科でのUPPP の口蓋垂切除効果は軟口蓋長が35㎜以上に限れば,AHI のみでPPP 施行後よりUPPP 施行後の方が有意に改善していた。

口蓋垂切除の合併症に関しては,Abu らはUPPPやlaser assisted uvulopalato plasty(LAUP:今は推奨されていない)を施行した患者で,声の質や構音機能には影響がなかったと報告している。しかし,口蓋垂が大きく切除され,軟口蓋に拘縮を引き起こすと,構音障害を生じる可能性があると考えられる。
Kim らはOSAS に対するUPPP 施行後すぐの合併症が生じるのは,術前のOSAS の重症度や閉塞部位と関連があると報告している。Xiong らはOSAS に対するUPPP の術後効果の重要な予測因子としてOSAS の重症度と高血糖や高脂血症,Friedmanstage を挙げている。よって,PPP やUPPP を施行する症例はOSAS の重症度と高血糖や高脂血症,Friedmanstage によっても手術適応を考慮しなければならない。
Yang らはUPPP のみ施行した20 症例とUPPP 術後にOA を装用していた20 症例で術後PSG を施行し, 2 群間で比較検討したところ,UPPP とOA を装用した群が有意に術後AHI の低下がみられたと報告している。UPPP 術後にOA を勧めるかは患者のOAに対するコンプライアンスを考慮する必要があると思われる。
Omur らは重症OSAS にはUPPP と同時に最小限の侵襲で舌根扁桃切除術を加えると術後効果が高いと報告している。しかし,舌根扁桃切除術は患者に長く味覚異常と違和感を与える可能性があるため,術前診断で効果が高いと予想される症例に対してのみ施行するべきであると考えられる。

第4 節 PPP
GuilleminaultらはPPP を施行することにより,術後AHI を有意に改善させることができたが,下咽頭レベルに閉塞がある場合や下顎後退がある場合や肥満である症例の術後AHI の改善は乏しかったと報告している。
当科で行っているPPP はUPPP と同様に両口蓋扁桃を摘出し,前口蓋弓の余剰粘膜のみ電気メスで上方へ深く切除後に前口蓋弓と後口蓋弓を3-0 バイクリル吸収性縫合糸で10 針(片側で5 針)縫合するが口蓋垂は切除しない手技である(図14)。本研究のデータでPPP 施行前後のPSG 結果を後ろ向きに調査したところ,PPP 前後でstudent t 検定を行うとAHI,%SPT,L-SpO2 はすべて有意に改善していた。

一方,PPP において変法の報告もある。Komadaらのtwo-piece palatopharyngoplasty(以下Two-P4と略す)は後口蓋弓を温存しながら両口蓋扁桃摘出術を施行し,硬口蓋から2 ㎝下方で前口蓋弓の上方を頂点として両側の前口蓋弓を軟口蓋と共に切除し取り除く。そして,残した後口蓋弓を硬口蓋から2 ㎝下方で前口蓋弓の上方の頂点とした部位を縫合し口峡を広げる手術である(図15)。Two-P4 は手術術後のAHI が50%以上減少するかAHI が20 回/hr 以下となることを術後成績が有意に改善したと仮定すると( 3 か月後にPSG を施行)91.7%がTwo-P4 で有意に改善したと報告した。Friedman 分類ではgrade Ⅰが100%,grade Ⅱが88.9%,grade Ⅲが80% の確率で成功した。AHI の改善率はTwo-P4 で平均が76.9%,Friedman 分類のgrade Ⅰ では改善率は86.2%,grade Ⅱでは78.9%,grade Ⅲでは54.5%であったと報告した。当科で行っている術式とほぼ同様の術式であり,後口蓋弓を温存している理由は,術後の咽頭の過剰な引きつれ防止と開放性鼻声などの後遺症防止のためである。

また,PPP の変法にWoodson らによって2006 年に報告されたexpansion sphincter pharyngoplasty(以下ESP と略す:図16)がある。

ESP の術式は両口蓋扁桃摘出を型通りに行い,口蓋咽頭筋を一部分離し,遠位端の下端で垂直に切離する。口蓋咽頭筋に部分的に可動性をもたせ,切離した口蓋咽頭筋を軟口蓋に吊り上げて固定するため,軟口蓋の吊り上げ位置をあらかじめ想定する。想定した軟口蓋の吊り上げ点の粘膜を一部切離し,粘膜下,口蓋筋の上で,トンネルを作成する。このトンネルに切離した口蓋咽頭筋の下端を通し,3-0 バイクリルを用いて,軟口蓋の吊り上げ点と筋肉を固定する。反対側も同様の操作を行う。前後口蓋弓の粘膜を一部トリミングし, 口蓋弓を縫合する術式である。Two-P4 とESP は術後の瘢痕予防の為に考えられた術式であり,当科で行っている口蓋垂を切除しないか, 3 分の1 の切除に留めることとほぼ同様の考え方で,術後の瘢痕予防の効果を考慮したものである。
また,Pang らは,扁桃肥大がなく,内視鏡による観察で,咽頭側壁のみ狭窄を認めたOSAS の症例を45 例選別し,その症例のうち無作為に従来のUPPPとESP どちらか一方を施行し,比較している。AHIが術前の50%以下に低下し,かつAHI が15 回/hr 以下まで減少している症例を成功例として,成功率を比較すると,UPPP が45.5%であるのに対し,ESP は78.2%と有意に高い値を示している。ESP の手技上の原理は,咽頭側壁の大部分を占める口蓋咽頭筋を分離し,この筋肉を用いて軟口蓋を吊り上げることで,咽頭側壁を開大し,かつ側壁の緊張を作り出すことにあると中島らは詳価している。Woodson らはESP の良い適応については軟口蓋が硬口蓋に対して,比較的水平方向にのび,咽頭後壁に対しては,比較的垂直方向に延びている場合であると述べている。
また,PPP の変法にはZPP がある。後口蓋弓の口蓋垂付着部付近に印点2 ,またそれと同じ高さで軟口蓋の下顎歯列の延長線上に印点1 を定める。次に,印点1 より前口蓋弓を直角に切断するように軟口蓋に印点3 を取る。さらに,軟口蓋の前口蓋弓のやや上で印点1 と3 の中点で口蓋垂付着部の印点2 方向にできるだけ直角となる位置に印点4 を取る。次に,各点1−3,3−4,4−2,を結ぶZ 切開線をつくる(図17;右A,B,C)。

切開は前口蓋弓を横切るA線から行う。前口蓋弓を,口蓋舌筋を含めて直角に切断する。次に,前口蓋弓から口蓋垂B線(B,2−4),続いてC線(C,4−3)を切り離す。最後に切り残った後,口蓋弓とBC 切断により余分になった部分を切除することにより軟口蓋を吊り上げ口峡を広げる術式である。しかし,軟口蓋を切開し縫合する範囲が広いと術後の拘縮の原因となりうる。
Shin らは口蓋垂の筋層を一部切除し,口蓋垂の粘膜を温存するPPP を施行しており,UPPP を施行した場合の咽頭違和感を軽減し,かつ,術後PSG においてもOSAS の改善がみられたと報告している。これも当科で行っている口蓋垂を切除しないか, 3 分の1 の切除に留めることとほぼ同様の考え方で,術後の瘢痕予防の効果を考慮しているものである。

第4 章 結   語
本研究では口蓋垂切除がOSAS で効果的かどうかに焦点をおいた。
対象期間内の収集した全症例のうちPPP あるいはUPPP の単独施行症例で年齢,BMI,AHI,%SPTという項目をマッチングさせたところ,PPP 群が10症例でUPPP 群が10 症例であった。PPP 群とUPPP群という2 群間において,それぞれの症例で改善率を計算しstudent t 検定を行った。その結果ではAHI,L-SpO2,%SPT において有意差はなかった。しかし,軟口蓋長が35㎜以上の症例では有意差が認められた。35㎜以上の症例ではマッチングにより得られたPPP 群は7 症例でUPPP 群は7 症例であった。PPP群とUPPP 群という2 群間において,それぞれの症例で同様に比較検討したところ,L-SpO2,%SPT において有意差はなかったが,AHI においてのみ有意差が認められた。
よって,軟口蓋長が35㎜以上の場合,OSAS では口蓋垂の1/3 を切除するUPPP を施行することの有効性が初めて客観的に証明され,OSAS の外科治療において手術選択の明確な基準の一つを提供することとなり,臨床において有用な指標となりうるOSAS の外科治療の術式選択の指針を示すことが出来た。

謝   辞
稿を終えるにあたり,終始御懇切なるご指導と御高閲を賜りました恩師鈴木賢二教授に深甚なる謝意を表します。また,本研究を進めるにあたり,多大の御援助と御協力を頂いた中田誠一准教授と当教室の諸先生方,検査課の平田正敏博士に厚く御礼申し上げます。

文   献
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(論文)イビキと無呼吸と健康

春眠暁を覚えずなどと言いますが、いつでもいつまでも寝ているのに気持ちいい季節です。
心なしか花粉で目もしょぼしょぼするので、余計に眠い気がしてきます。
さて季節の変わり目で、体調変化に伴い疲れやすく眠気が常にあるのか、それともいびきや無呼吸が原因で眠気があるのか。
いつも眠いという方にはちょっと怖い論文をご紹介します。

福岡医誌103(1):1―11,2012
総説

イビキ・閉塞性睡眠時無呼吸による健康障害について

1)九州大学病院心療内科
2)九州大学大学院医学研究院心身医学
古川智一1),須藤信行2)

はじめに
睡眠障害は現代社会において大きな問題となりつつある.例えば,日本人の5人に1人が不眠症など何らかの睡眠に関する問題を抱えているとされる1).我が国では産業の効率化を図るために交代勤務制をとる事業所も多いが,その結果交代勤務者の健康障害も問題となっている.世界に目を向けてみると,チェルノブイリ原発事故やスペースシャトルチャレンジャー号爆発事故などの大参事もその作業員の睡眠不足によるヒューマンエラーが原因であったとされている.睡眠に対する関心が高まるなか2003 年に新幹線運転士による居眠り運転が報道され,その原因とされる閉塞性睡眠時無呼吸症候群(obstructive sleep apnea syndrome;以下OSAS)が注目を浴びることとなった.OSASは有病率が高く,イビキという容易に観察される現象が発見の手がかりとなる.そのためOSAS を疑い睡眠外来を受診する患者も多く,睡眠障害の中で最も重要な疾患と言える.OSAS による障害は日中の過剰な眠気のみならず,高血圧や心血管障害,脳卒中を含む多くの合併症の発症,悪化因子であるというエビデンスが多くの研究結果から構築されつつある.本稿ではOSASとその主要な合併症との関連について概説し,OSAS の主症状であり日常的によくみられるイビキにも焦点を当てて述べてみたい.

1.閉塞性睡眠時無呼吸
1)睡眠時呼吸障害の分類
2005 年のInternational Classification of Sleep Disorder(ICSD)-2 分類では,睡眠関連呼吸障害群(sleep-related breathing disorders;SRBD)がOSAS,中枢性睡眠時無呼吸低呼吸症候群(central sleep apnea syndrome;CSAS),睡眠時低換気/低酸素血症症候群(sleep related hypoventilation syndrome;SHVS),その他の睡眠関連呼吸障害に大きく分類されている2).CSAS には原発性中枢性睡眠時無呼吸や心不全患者に多くみられるCheyne-Stokes 呼吸などが含まれるが,SRBD 全体からみるとその頻度は少なく,一般人口において圧倒的に頻度が高いのはOSASである.OSAS の定義には症状を含んでいるが,最近の論文には臨床症状の有無に関わらず,睡眠ポリグラフィー検査の所見より診断した閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea;以下OSA)という表記が頻用され,心血管障害との関連を示す知見が集積されてきている.本稿では頻度が高くイビキとも関連するOSA に限定して述べることとする.

2)OSAの発症因子
まず,OSA の発症機序を簡単に述べたい.OSA の発症に影響を与える因子としては,男性,閉経後の女性,下顎の後退などの頭蓋顔面形態,加齢,肥満,扁桃肥大などが挙げられる.OSA の診断は睡眠ポリグラフ検査(polysomnography:PSG)での無呼吸低呼吸指数(apnea-hypopnea index:AHI,睡眠1時間当たりの無呼吸・低呼吸の回数)で行われるが,米国の大規模研究では,30 − 60 歳の男性におけるAHI≧ 5 のある割合は24%であったのに対して,同年代の女性では9%であった3).このように,OSA の有病率は男性で高いことが報告されている.ただし,閉経後の女性ではOSA の重症度が増大し,65 歳以上の年齢に限定すると男性が女性の1.3-1.6 倍とその差は縮まる4).女性ホルモンであるプロゲステロンに呼吸中枢刺激作用5)や上気道開大筋の活動促進作用6)があると報告されており,ホルモン補充療法によってOSA が改善したとの報告がある7).
OSA の発症因子において上気道の解剖学的構造は重要な位置を占める.OSA に特徴的な頭蓋顔面形態については,セファログラムを用いた研究で,下顎の後退あるいは狭小化,舌面積の増大,舌骨の低位,顔面の前後径の減少,中咽頭長の増大などが挙げられている8).CTを用いた研究では,硬口蓋の後下部から舌骨の上後部までの上気道長とOSA の重症度との間に有意な相関を認めた.その上気道長は身長を考慮してもOSA 男性の方がOSA女性よりも長かった9).
肥満はOSA 発症において重要な因子である.日本人のOSA 患者の6割以上に認め,重症OSA ほど肥満者の割合が増加する.体重が10%増加するとAHI > 15となるオッズ比が6.0,20%増加すると36.6 となるとの報告もある10).上気道周囲の軟部組織の増大や肺容量低下による気管の下方牽引の減弱に伴う咽頭腔の狭小化に肥満が関与するものと考えられる.
その他のOSA の発症に関与する解剖学的問題としては,扁桃肥大や小児におけるアデノイドがある.前述の上気道の解剖学的構造に加えて,上気道が虚脱しないように維持する上気道開大筋の機能もOSA の発症に大きく関与する.咽頭周囲には左右20 対以上の筋肉が存在し,咽頭気道の大きさや形を調節している.これらのうち,オトガイ舌筋が咽頭の開大に最も重要であるとされる.OSA 患者では覚醒時の上気道開大筋の活動性はむしろ健常者と比較して亢進しており11),気道の閉塞に対する代償性変化と考えられる.しかし,睡眠中はこれらの筋活動性が低下する12)ため,上気道抵抗増大の原因となりOSAを引き起こすこととなる.また飲酒,睡眠薬服用時や加齢に伴う上気道開大筋の機能低下が起こると,OSA が発症する可能性がある.
睡眠中の呼吸調節もOSA 発症において重要である.入眠期には,気道の開存性と呼吸調節が覚醒時調節からNREM 睡眠時調節に変わるため,呼吸が不安定になりやすい13).健常者でも睡眠が安定する前は中枢性の無呼吸が出現する.OSA では頻回の覚醒反応を繰り返すが,覚醒に伴う一過性の過換気が生じるため,無呼吸を引き起こしやすくなり呼吸が不安定になる.
前述したOSA の発症に関与する因子は,上気道の軟部組織の増大や頭蓋顔面形態異常という解剖学的要因と,睡眠中の上気道筋の緊張低下や呼吸の不安定性という機能的要因の2つに大別できるが,その2つのバランスによって睡眠中の上気道閉塞,つまりOSA が発症するか否かが決定されるものと考えられる.

3)OSAの病態生理
OSA に伴う病態生理学的機序には,無呼吸に伴う低酸素血症,高炭酸ガス血症,無呼吸再開後の再酸素化が挙げられる.再酸素化は虚血再灌流と同様に酸化ストレスを与え組織障害を誘導する.また,上気道抵抗性の増大は胸腔内圧変動を増大させ,またそれに伴う呼吸努力は覚醒反応を引き起こし,睡眠分断をきたす.OSAは高血圧,心・脳血管障害などの発症リスクの増加につながる可能性が示されているが,介在する機序として,交感神経活性の亢進,血管内皮機能障害,血管への酸化ストレス,炎症,凝固異常,インスリン抵抗性などの代謝異常が考えられている[図1]14).さらにOSA には肥満の合併も多く相乗的な影響を及ぼす可能性がある.高度の肥満がある場合には,肺の機能的残気量が減少し低酸素血症をさらに悪化させる原因となる.

4)OSAの合併症
OSAと高血圧
OSAは前述した機序を背景に高血圧,心・脳血管障害,糖尿病などに関連するといわれている.その中でも高血圧は,睡眠外来受診患者や就労者,一般住民における横断的研究において,OSAとの独立した関連が多く報告されている.国立病院機構福岡病院睡眠センター受診患者303 名での検討では,AHI が高値となるごとに高血圧の合併率が上昇し[図2],AHI は年齢,性別と同様に高血圧の独立した危険因子であった15).OSA が疑われた2677 名の対象における検討では,血圧と高血圧の合併はAHI で示されるOSA 重症度と関連していた16).受診患者ではなく,米国の州職員を対象とした一般就労者での研究(Wisconsin Sleep Cohort Study)においてもOSA重症度と高血圧の有病率に量反応関係が認められた17).さらに,高血圧についてはOSAとの因果関係が証明されており,Wisconsin Sleep Cohort Study で,AHI≧ 15 のOSA ではAHI 0 の対象と比較して4年後の高血圧発症リスクが約3倍であることが報告された[図3]18).OSA と高血圧に関する多くの実験的研究や臨床疫学研究に基づいたエビデンスが構築され,高血圧の予防,発見,診断および治療に関する米国合同委員会第7次報告では,OSAは二次性高血圧の原
因として挙げられている19).ランダム化対照比較試験やメタ解析の結果よりOSA に対する持続陽圧呼吸療法(continuous positive airway pressure;CPAP)によって降圧効果を認めることが示されている20)21).

OSAと脳卒中
OSA が疑われた患者の追跡研究で重症OSA では非OSA 群と比較して脳卒中または死亡の調整後ハザード比が3.3倍であったとの報告22)や,一般住民研究でAHI > 19 のOSA患者では非OSA群と比較して8年後の虚血性脳卒中の調整後ハザード比が2.86 倍であったとの報告23)があり,OSA が脳卒中発症リスクであることが示唆された.脳血管疾患におけるOSAS の病因的関与は,OSAS患者において夜間酸素飽和度低下が高血圧発症とは独立して頸動脈の内膜中膜肥厚や動脈硬化プラークと関連していることによって示唆された24)25).またOSA が虚血性脳卒中の再発リスクを高め26),CPAP治療によって虚血性脳卒中の既往のあるOSA患者の生命予後が改善した27)との報告がある.

OSAと冠動脈疾患(coronary artery disease;CAD)
CAD におけるOSA合併率(AHI ≧15)は24%で,対照群の9%と比較して有意に高値であった28).冠動脈疾患にRDI10 以上のSDB が合併すると,その後5年間の心血管死が明らかに多いと報告されている(9.3%対37.5%)29).CAD の既往のない睡眠外来受診患者でOSA 重症度に応じて冠動脈石灰化が顕著であったとの報告30)や,CAD 患者でOSA が生命予後の悪化や心血管合併症リスクの増大につながったとする縦断的研究がある31).日本のデータからもAHI10 以上のOSA を合併する急性冠症候群の予後は不良で,その調整リスクは11.6 にもなると報告されている32).CPAP 治療はOSA 合併の冠動脈疾患の予後を改善し33),CPAP治療を行った患者では,治療を拒んだ患者よりも良好な臨床経過であったとの報告もある34).年齢,性別を一致させた一般人口と比較し,OSA 患者では冠動脈疾患の合併率が2倍以上多く,その後の死亡原因としても重要である35).

OSAと心不全
OSA が心不全の病因であるのみならず中枢性睡眠時無呼吸と同様心不全の悪化とともにOSA が発症あるいは増悪することがある.大規模な横断的研究でOSA と心不全との強い関連が認められた36).1ヵ月間のCPAP 治療によって心不全合併OSA 患者の左室駆出率の改善が認められた37).心不全合併OSA患者の死亡や入院のリスクに対するCPAP 治療効果については,平均25.3ヵ月の追跡期間においてCPAP未治療群や低コンプライアンス群でそれらのリスクが増加し,CPAP治療が心不全合併患者の予後
を改善させることが示されている38).

OSAと不整脈
一般住民研究でAHI ≧ 30の重症OSA患者では非OSA群(AHI < 5)と比較して,心室性期外収縮,心房細動,Ⅱ度房室ブロック(1型),ペースメーカー植え込み患者の頻度が有意に増加した.調整後オッズ比は非持続性心室頻拍,複雑性心室性期外収縮,心房細動でそれぞれ,3.40,1.74,4.02 倍であった39).心不全合併OSAS 患者における心室性期外収縮は1か月のCPAP 治療で58%低下する40)ことが報告された.
OSAは前述の血管障害以外に代謝異常にも大きく関与している.

OSAと糖尿病,インスリン抵抗性
国際糖尿病連合の声明ではOSA と2型糖尿病との関連が述べられている41).この関連を裏付けるものとして,OSA 重症度の指標であるAHI と最低酸素飽和度とインスリン抵抗性との関連42)や,軽度肥満男性におけるOSA とインスリン抵抗性との関連43)を報告した研究があり,これらの関連はいずれも肥満と独立していた.横断的解析で肥満調整後もOSA(AHI ≧ 15)と2型糖尿病との関連は有意であった(オッズ比2.3)が,4年後の糖尿病発症との関連については有意でなかった44).この研究は追跡期間が4年間と比較的短いこともあり今後さらに縦断的あるいは介入的研究が望まれる.

OSA の身体的影響について述べたが,その他のOSA を特徴づける症状に日中の過剰な眠気がある.精神症状としては他に抑うつ,集中力の低下がみられ,QOL低下につながる可能性がある.さらに社会的インパクトの強い問題が交通事故との関連である45)46).非職業運転者のメタ解析でも,OSA 患者で自動車事故のリスクが2〜3倍に上昇することが報告されている47).
このようにOSA は多彩な症状を呈し生命予後に関わる合併症を続発することがあるため早期の診断と治療が望まれる.次章ではOSA の主症状であり,またより身近な問題でもあるイビキについてその病態生理や健康への影響について述べたい.

2.イビキとその障害について
1)イビキの概念と疫学
イビキとは軟口蓋,舌,咽頭壁などの上気道の軟部組織が振動することで発生する音響現象である.ヒトの上気道は発声には有利であるが,骨,軟骨組織によって支持されない軟部組織のみの部位が長く,イビキや無呼吸を起こしやすい.イビキは容易に観察できOSA のほとんどで認めるためその有用な指標とされ,イビキが非常に強い患者ではAHI ≧15であるリスクが約4倍であったとの報告もある48).過去の疫学研究によるとイビキの頻度は男性で20 − 46%,女性で8 − 28%とかなりばらつきが多い3)49)~53).これはイビキが質問紙に基づくこと,さらに本人,ベッドパートナーのいずれが回答したかによっても異なること54)による可能性がある.我が国における最近の一般住民研究では,「ほとんど毎日イビキをかく」と答えた対象の割合は,男性で24%,女性で10%であった55).イビキの危険因子としては,肥満,飲酒,鼻閉などが挙げられる.

2)イビキの病態生理
いくつかのイビキによる病態生理学的機序が考えられる.まず,イビキの振動による影響である.吸気が狭い上気道を通過する際に乱流となり,主に咽頭粘膜の激しい振動を引き起こすことでイビキとなる.
このイビキによる振動によって上気道粘膜の傷害を引き起こし,ひいては炎症が引き起こされることで56)咽頭粘膜57)や隣接する血管58)59)において永続的な障害が残る可能性が示唆されている.次に胸腔内圧変動による影響である.上気道抵抗に抗することで吸気努力が増大し胸腔内陰圧の著明な増大を引き起こし,その結果心筋経壁圧の増加により後負荷が増すことになる.このことから左室肥大さらに心不全の悪化につながる可能性が示唆される.無呼吸のないイビキ症患者での研究で胸腔内圧の変動の増大に伴い圧受容体感受性の低下を呈することも報告されている60).このことはOSA のみならずイビキ症患者においても圧受容体感受性の低下より,夜間の血圧上昇,さらには日中の血圧上昇につながる可能性を示唆している.
また,睡眠中に呼吸努力が増大することで疲労が残ることや,上気道抵抗の上昇やイビキの騒音により覚醒反応が起こり眠気を引き起こす可能性がある.

3)イビキによる障害
イビキによる障害として,OSA と同様に日中の過剰な眠気や高血圧との関連が報告されている.イビキの振動が頸動脈硬化症に関連すると報告した最近の研究もある59).また,騒音という側面からイビキ症者のみならずベッドパートナーの睡眠への影響も考えられる61).これらの障害とイビキとの関連について示した臨床研究をいくつか紹介したい.

イビキと高血圧
1741 名の住民研究では,無呼吸のないイビキ症患者で弱いものの高血圧との独立した関連(オッズ比1.6)を認めた62).Wisconsin Sleep Cohort Study では,AHI が0.1-4.9のOSA の診断に至らない対象でも4年後の高血圧発症リスクが1.42 倍であることが報告された18)が,AHI が5に満たないこの集団はOSAとは診断されず,病的ではない単純性イビキ症として放置されている可能性があるものと思われる.
今までイビキの客観的測定値と血圧との関連を検証した研究は少ないが,我々はOSA を疑い睡眠ポリグラフを施行した患者を対象にイビキと日中の血圧との関連について検証した.睡眠検査室の患者ベッドの1.2 メートル上方にマイクロフォンを設置し,騒音計を用いて空中音圧レベルを測定した.イビキ音測定値としては,空中音圧レベル(dBA)の上位1パーセンタイル値であるL1 を用いた.記録不良例,降圧薬服用例などを除外した378 名において検討した.AHI < 15 の単純性イビキ症あるいは軽症OSA 患者で,客観的に測定したイビキ音を反映するL1 と日中の収縮期および拡張期血圧との間に有意な相関を認めた[図4].年齢,性別,Body mass index,睡眠時間,喫煙,飲酒,AHI を交絡因子として調整した後も日中の収縮期および拡張期血圧と関連することを認めた(それぞれβ=0.681,p=0.017;β=0.571,p=0.012)63).一方で,AHI ≧ 15 の中等症あるいは重症OSA 患者では独立した関連は認められなかった.
さらに小児での研究においても,質問紙より診断した単純性イビキ症患者で,交絡因子調整後も夜間拡張期血圧が対照よりも有意に高値であると報告した研究がある64).血圧へ影響する交絡因子が比較的少ないとされる小児においてもイビキと血圧との関連が認められたことは,今後の成人での研究に対して示唆を与えるものと考えられる.

イビキと頸動脈硬化症
頸動脈硬化症の頻度について軽症イビキ症(イビキの割合が睡眠時間の25% 未満)である対象(20%)よりも重症イビキ症(イビキの割合が睡眠時間の25%未満)である対象(64%)で高率であったとの報告がある.年齢,性別,高血圧の有無などの交絡因子を調整後も重症イビキのあるものは頸動脈硬化症のオッズ比が10.5 であったことより,イビキと頸動脈硬化症との独立した関連が示唆された59).その他,睡眠時無呼吸の評価はされていないが質問紙で評価したイビキと頸動脈硬化症についての研究がある.頸動脈分岐部と総頸動脈における最大内膜中膜複合体厚の平均値がイビキ症ではない対象よりもイビキ症者で有意に高値であった.さらに,習慣性イビキを認める場合,内膜中膜肥厚の増加と頸動脈分岐部のプラークのオッズ比は,心血管障害の危険因子を調整した後でもそれぞれ1.71 と3.63 であった65).

イビキと眠気
一般住民女性でAHI やその他交絡因子を調整後も習慣性イビキが日中の過剰な眠気と独立して関連するとの報告がある66).Sleep Heart Health Study においてもイビキの頻度がEpworth sleepiness scale(ESS)で測定した日中の眠気とRDI とは独立した関連を示した.イビキの頻度が増加するにつれてESSが上昇することが示された67).また我々がOSA を疑いPSG を施行した患者515 名において行った研究では,AHI ≧ 15 のOSA 患者において,客観的に測定されたイビキ音強度がESS によって評価された日中の眠気とAHI とは独立して関連することを認めた68).

イビキによる騒音被害
イビキはその騒音によりイビキ症者のベッドパートナーの睡眠や日中のQOL をも障害する可能性がある69).その結果,別々の寝室で寝たり,さらには夫婦間不和のもとにもなることがある.OSA と診断された患者とそのベッドパートナーで行われた研究では,ESS で評価された眠気と36-item short-formhealth survey(SF-36)で評価されたQOL が患者のみならずベッドパートナーでもCPAP 治療によって改善することが示された70).

ここで示した以外にもイビキと心血管障害,脳卒中などの合併症について調べた研究は数多くあるが,多くはイビキを睡眠時無呼吸の代理指標としたものでイビキ自体の影響を調べたものではない.また,それらの研究の多くはイビキそのものの影響というよりも低酸素血症などを呈する睡眠時無呼吸によって障害が引き起こされるものと考えられてきた側面もある.しかし,イビキの振動が血管への障害を引き起こし頚動脈硬化症につながる可能性を示唆した最近の研究71)もあり,今後睡眠呼吸障害の病態生理を考える上でイビキにも焦点を当てていく必要があるものと思われる.現時点ではイビキの標準的な客観的測定法がないことから,今後イビキの臨床的意義を評価するためにはその標準的計測法を確立した上でより厳格に計画された研究を行うことが望まれる.

まとめ
OSA とイビキによって引き起こされる障害を中心に述べた.OSA については二次性高血圧の確立された要因であるほか,脳・心血管障害,糖尿病などとの関連についてもエビデンスが構築されつつある.睡眠時無呼吸を伴わないイビキ症については,その臨床的意義はまだ明らかではないが,イビキに伴う振動,胸腔内圧変動,騒音などを介した健康への影響が推測される.一般人口における頻度の高さからも公衆衛生学的に重要な問題であると考えられ,今後より詳細な研究が行われることが望まれる.

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71) Cho JG, Witting PK, Verma M, Wu BJ, Shanu A, Kairaitis K, Amis TC, Wheatley JR, MD : Tissue vibration induces carotid artery endothelial dysfunction : a mechanism linking snoring and carotid atherosclerosis? Sleep 34 : 751-7, 2011.
(参考文献のうち,数字がゴシック体で表示されているものについては,著者により重要なものと指定された分です.)

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(press)ナルコレプシーの病因治療効果を確認

花見は大宮公園(2)
桜の大きさも大宮公園のいいところでしょうね。それにしてもすごい人出。この写真は日曜日ですから多いのは当たり前かもしれませんが、待ち合わせなんかしても会えないくらいですね。

筑波大学の国際総合睡眠医科学研究機構から「ナルコレプシーの病因治療効果を確認」のニュースリリースが出ておりますのでご紹介いたします。
http://wpi-iiis.tsukuba.ac.jp/japanese/wp-content/uploads/sites/2/2017/05/pr20170516_jp.pdf

この研究結果が、ナルコレプシーだけでなく、多くの睡眠障害の根本治療のきっかけになる可能性を秘めていると思います。
特に睡眠時無呼吸症候群のような、実際に眠れていないと判断されている睡眠障害患者にどのような効果があるのか今後の研究成果を待ちたいですね。

プレスリリース
2017.5.16|国立大学法人 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)

ナルコレプシーの病因治療効果を確認
— 目覚めを制御する低分子医薬の新たな効果 —

研究成果のポイント
1. オレキシン*1受容体作動薬*2YNT-­185 には、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシー*3を抑制する効果があることを明らかにしました。さらに活動期に連日投与してもカタプレキシー発作の抑制効果は持続することが確かめられました。
2. 正常マウスに YNT-­185 を末梢投与すると、覚醒時間が延長されることを確認しました。
3. YNT-­185 の連日投与により、マウスの体重増加が抑制されました。
4. オレキシン受容体作動薬はナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。
過剰な眠気を伴う他の睡眠障害を改善する創薬にもつながることが期待されます。

ナルコレプシーは、日中の強い眠気やカタプレキシーなどを主症状とし、患者の社会生活に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。症状を緩和させる薬による対症療法はありますが、根本的な治療法はありません。筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)の研究グループは、同機構で創出したオレキシン受容体作動薬YNT-­185にはカタプレキシーを抑制する効果があるだけでなく、覚醒時間の延長を促し、体重増加を抑える働きがあることを発見しました。これらの結果により、オレキシン受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。他のさまざまな原因によってもたらされる過剰な眠気を改善する創薬にもつながることが期待されます。
本研究はWPI-­IIISの入鹿山-­友部容子、小川靖裕、富永拡、柳沢正史らの研究グループによって行なわれ、米国科学アカデミー紀要(PNAS)オンライン版で5月15日現地時間午後3時(日本時間16日午前4時)に成果が先行公開されました。

研究の背景
ナルコレプシーは、日中の耐えがたい眠気や、感情の高まりなどにより身体の筋肉が脱力する情動脱力発作(カタプレキシー)などを主な症状とし、患者の社会生活全般に深刻な影響を及ぼす睡眠障害です。脳内視床下部に存在し、睡眠覚醒を制御するオレキシン産生細胞が脱落しオレキシンが欠乏することで生じることが明らかとなっていますが、その治療は薬物による対症治療と生活指導のみであり、根本的な治療方法が未だにないのが現状です。

マウスを使った研究では、2 種類あるオレキシン受容体(1 型と 2 型)の両方を欠損するとナルコレプシーが発症しますが、これらの受容体のうち、1 型受容体のみの欠損では睡眠覚醒の異常は見られません。一方で、2 型受容体を欠損すると、ナルコレプシー症状が起こります。このことから、睡眠覚醒の制御においては 2 型受容体がより重要であると考えられています。
マウスの脳内にオレキシンを直接投与することでナルコレプシーの症状は改善されますが、静脈 や経口などによる末梢投与では、オレキシンが血液脳関門*4を通過することができないため効果はなく、ヒトへの応用の大きな妨げとなっています。そのため、オレキシンと同様の機能を示し、末梢投与でも血液脳関門を通過し治療効果を発揮するオレキシン受容体作動薬の創出が試みられてきました。2015 年に、WPI-­IIIS の長瀬博教授らのグループがオレキシン受容体作動薬として機能する化合物 YNT-­185 の創出に成功しました(Nagahara et al., J. Med. Chem. 2015)。本研究では、YNT-­185 のナルコレプシー症状緩和作用をナルコレプシーモデルマウスで詳細に評価・解析し、ナルコレプシーの根本治療薬としての可能性を検討しました。

研究内容と成果
研究グループは、ヒトオレキシン受容体を定常的に発現された細胞とマウス脳スライスを用いて、YNT-­185 がオレキシン 2 型受容体に対する選択的作動薬として働くことを確認しました。睡眠覚醒への影響を調べるために、YNT-­185 をマウスに脳室内投与して脳波測定による睡眠解析を行なったところ、活動期の覚醒時間が延長することが明らかとなりました。作動薬の効果が消失したあとに、過剰に眠るような行動(睡眠リバウンド)は見られませんでした。腹腔内、静脈、経口などの末梢投与でも同様の効果が見られたことから、YNT-­185 は血液脳関門を通過することが確認されました。
一方、オレキシン受容体を欠損したマウスではこの化合物を投与しても作用が見られなかったことから、YNT-­185 はオレキシン受容体を介して作用することが確認されました。ナルコレプシー症状への治療の有効性を調べるため、カタプレキシーを人為的に生じさせたマウスに YNT-­185 を投与したところ、カタプレキシーが抑制されることが示されました(図 1)。作動薬を活動期(暗期)に 3時間毎、3 晩続けて使用した場合も、効果は減弱することなく、症状を抑制しました。さらに、ナルコレプシー患者は体重が増加する傾向にありますが、同化合物をマウスに 1 日 1 回、14 日間連日投与すると、体重の増加が抑制されることがわかりました(図 2)。

今後の展開
YNT-­185 にはカタプレキシー抑制効果があったことから、オレキシン 2 型受容体作動薬がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることが示されました。さらに、ナルコレプシー以外の睡眠障害、例えばうつ病症状による過眠症、薬の副作用による過剰な眠気、時差ボケやシフトワークによる眠気を改善するための創薬にもつながります。眠気改善効果についてさらに詳細に検討するため、今後は概日リズム睡眠障害モデルマウスなどを用いた評価を行なう予定です。

参考図

図 1. ナルコレプシーを発症したマウスに YNT-­185 を投与することにより、カタプレキシーが抑制された。

図 2. YNT-­185 をマウスに 1 日 1 回、14 日間連続で投与すると体重の増加が抑制された。

用語解説
(1) オレキシン
柳沢らのグループにより発見された、神経伝達を司るペプチドのひとつ。視床下部に存在するオレキシン産生神経から分泌され、脳の広い領域に作用する。オレキシンは覚醒の維持において非常に重要な役割を担っている。
(2) 作動薬
受容体に結合し、生体物質(今回の場合、オレキシン)と同様の細胞内の情報伝達系を作動させる薬物。作動薬が受容体に結合すると受容体の構造が変化し、生体応答を引き起こす。
(3) カタプレキシー
ナルコレプシーの症状のひとつで情動脱力発作と呼ばれる。感情の高まりなどにより、全身または身体の一部の筋肉が脱力する。
(4) 血液脳関門
様々な有害物質から脳組織を守るため、血液から脳内への物質の移行を制限する機能。脳のエネルギー源となるアミノ酸やブドウ糖などの必須物質は脳内に選択的に輸送されるが、ペプチドやタンパク質などそれ以外の多くの物質は、このバリア機能が存在するため脳内に自由に入ることができない。

掲載論文
【題 名】A-­non-­peptide orexin type-­2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-­cataplexy symptoms in mouse model.
(和訳:非ペプチドオレキシン 2 型受容体作動薬によるナルコレプシー症状の改善)

【 著 者 名 】 Yoko Irukayama-­Tomobe, Yasuhiro Ogawa,Hiromu Tominaga, Yukiko Ishikawa, Naoto Hosokawa, Yuki Kawabe, Shuntaro Uchida, Sinobu Ambai, Ryo Nakajima, Tsuyoshi Saitoh, Takeshi Kanda, Kaspar Vogt, Takeshi Sakurai, Hiroshi, Nagase, and Masashi Yanagisawa

【掲載誌】Proceedings of National Academy of Science USA
DOI:10.1073/pnas.1700499114

お問い合わせ
筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-­IIIS)広報連携チーム 担当:雀部(ささべ)
、樋江井(ひえい)

住所 〒305-­8575 茨城県つくば市天王台1-­1-­1 睡眠医科学研究棟
E-­mail wpi-­iiis-­alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
電話 029-­853-­5857

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